Son succès, que lui reprochait Hippolyte, marqué par une formation d’une « école » de docteurs et de théologiens, permit à l’Eglise de connaître une période d’efficacité et de prospérité.
Esclave d’un chrétien qui fit de lui son banquier, Calixte dut fuir après la faillite de ce dernier. Rattrapé et accusé par le Juifs d’être chrétien, il fut déporté dans les mines de Sardaigne d’où il revint sous mesure de clémence.
Mais Victor Ier , pape en poste, éloigna cet aventurier de Rome. Ce fut Zéphirin, successeur de Victor Ier qui le fait revenir, le nomma diacre et administrateur du cimetière qui porte son nom et, qui finalement, lui ouvrit les portes du trône pontifical.
Il semble avoir trouvé la mort lors d’un mouvement populaire local antichrétien. Il aurait été jeté du haut d’une fenêtre dans un puits du Trastevere.
Retrouvée, sa dépouille ne fut pas inhumée dans le cimetière qui porte son nom près de la voie Appia, mais près du Janicule sur la voie Aurélia dans le cimetière de Calépode. Cette tombe d'origine fut identifiée en 1960 ou 1962 sous les ruines d'un oratoire érigé par le pape Jules Ier, au pied de l’escalier où il avait été enseveli en hâte.