De cet instant et jusqu’à son trépas, très proche de la régente Anne d’Autriche, le cardinal consacra toute son énergie à servir les intérêts de la France, et du jeune Louis XIV son filleul. Au passage, il n’oublia pas les siens, mais c’est à ce grand ministre pragmatique que Louis XIV doit d’avoir pu conserver son trône, alors chancelant, en restaurant l’autorité royale.
Dès 1660 la santé du cardinal se mit à décliner. Souffrant d’une infection pulmonaire incurable, il avait de plus en plus de mal à respirer et passait la plupart de son temps alité. Le 6 février 1661, un incendie ravagea la galerie des rois au Louvre située sous ses appartements. Incapable de marcher, évacué dans sa chaise à porteurs, sa frayeur de brûler vif dans son lit fut telle qu’il ne s’en remit pas.
Début mars, les choses s’aggravant, on l’installa à Vincennes avec toute la Cour de Louis XIV qui y séjournait. Anne d’Autriche ne le quittait plus. Enfin, le 7 mars, il reçut l’extrême-onction des mains du père Joly et s’éteignit deux jours plus tard.