Par la suite elle intégra la troupe de Molière où elle reprit les rôles que Racine lui avait écrits et s’empara du répertoire tragique que Molière mettait à l’affiche ainsi que la plupart des tragédies de Corneille. En 1680, elle devint la première et la plus illustre pensionnaire de la Comédie-Française où, forte de sa notoriété, elle exerçait une souveraineté sans partage.
Marquant fortement le rythme des vers en accentuant leur musique, elle fut l’une des plus des grandes tragédiennes du 17ème siècle : « Quel que soit le spectacle où elle se produit, elle attire les foules, faisant «passer plus de mauvaises pièces que tous les faux monnayeurs du royaume réunis»
Sa célébrité d'actrice fut égale à sa réputation sulfureuse de libertine. Amie de La Fontaine et proche un temps de Ninon de Lenclos, elle a ouvertement multiplié les aventures dans l'indifférence de son mari, lui-même débauché notoire ; le théâtre fut leur passion commune et leur seul vrai lien.
Atteinte vraisemblablement d’un cancer, la Champmeslé dut, la mort dans l’âme, abandonner les planches pour gagner la paix de l'Église.
Elle décéda à Auteuil dans la propriété de son ami Jean Favier, danseur à l'Opéra.
Elle avait souhaité être inhumée au cimetière d’Auteuil, paroisse de son décès mais aussi celle du curé qui avait montré tant de bonté lors de la mort de Molière ; son vœu ne fut pas exhaussé.
A sa mort, Racine, avec qui elle eut quelques démêlées, écrivit en ses termes à son fils Louis : « Je dois réparation à la mémoire de la Champmeslé qui mourut avec d’assez bons sentiments, après avoir renoncé à la comédie, très repentante de sa vie passée, mais surtout fort affligée de mourir. M. Despréaux me l’a dit ainsi, l’ayant appris du curé d’Auteuil qui l’assista à sa mort, car elle est morte à Auteuil, dans la maison d’un maître à danser où elle était venue prendre l’air ».
A priori, la Champmeslé fut inhumée dans l'église Saint-Sulpice et non dans l'un de ses cimetières. Il ne reste rien de sa tombe, pas même une inscription.