Superintendant des fortifications de Fort-Urbain et de Pérouse, et entré au service du Pape, sa renommée ayant traversé les frontières, Colbert, qui recherchait des savants étrangers pour la nouvelle Académie, lui offrit d'en devenir membre correspondant et l’invita à venir en France afin de l'aider dans la construction du nouvel observatoire.
Arrivé à Paris en avril 1669, son séjour limité se transforma en résidence définitive après avoir surmonté les difficultés de la langue, les oppositions qu’il rencontra dues à la bienveillance de Louis XIV à son égard et à son caractère autoritaire. Après avoir supervisé la construction de l’observatoire, sur les plans de Claude Perrault, et en avoir organisé les équipements, il put se remettre à ses observations.
Bénéficiant désormais de collaborations essentielles, il put asseoir son ambition en jouant un rôle actif dans l'important programme de recherche engagé par l'Académie et fut naturalisé français en 1673.
On lui doit la découverte de la grande tache rouge de Jupiter (gigantesque anticyclone de l’atmosphère de cette planète) en 1665 ; d’avoir déterminé, la même année, la vitesse de rotation de Jupiter, Mars et Vénus ; la découverte de quatre satellites de Saturne : Japet (1671), Rhéa (1672), Thétis et Dioné (1684) ainsi que la fameuse division dans les anneaux qui porte son nom (1675) ; d’avoir établi, en 1673, la première mesure précise de la distance de la Terre au Soleil ; d’avoir été le premier à observer la rotation différentielle dans l'atmosphère de Jupiter, etc.
Auteur des Éphémérides des satellites de Jupiter, ouvrage écrit sur plusieurs années, et de nombreux mémoires, l'astéroïde (24101) Cassini, le cratère martien Cassini, le cratère lunaire Cassini et la sonde Cassini-Huygens sont autant d’hommages rendus à ce grand savant.
Devenu aveugle en 1710, il mourut deux ans plus tard en ignorant qu’il avait engendré une véritable dynastie d'astronomes dont il était le premier : son fils, Jacques Cassini ; son petit-fils César François Cassini et son arrière-petit-fils, Jean Dominique Cassini.
Inhumé en l’église de sa paroisse, ses restes, retrouvés lors de travaux de réhaussement du sol, et identifiés, furent déposés dans un reliquaire mis avec d'autres dans un cercueil commun placé sous les dalles du choeur. A défaut de sa tombe d'origine, sa présence est simplement rappelée par une plaque au sol commune à plusieurs résidents.