Ses relations avec les autres monarchies européennes connurent aussi plusieurs conflits causés, entre autres, par les élections épiscopales, fonction à laquelle il accordait un rôle primordial.
Comme presque tous les représentants de la papauté médiévale, il voulut œuvrer à l’union des Eglises d’Orient.
Mais, si une chose résume à elle seule les tendances et les succès mélangés de son pontificat, ce fut la croisade tout azimut.
D’abord la quatrième croisade en Terre sainte, envisagée à la fin de 1199, et pour laquelle il fut le premier à lever des taxes afin, d'une part, de la financer, et, d'autre part, pour exprimer le droit à « l’exposition en proie », c’est-à-dire le droit pour le pape d’autoriser les catholiques à s’emparer des terres de ceux qui ne réprimeraient pas l’hérésie. Décision qui ouvrait des perspectives alléchantes pour certains et promettait quelques beaux massacres...
Mais les croisés qui quittèrent Venise en 1202, faute de moyens financiers vis-à-vis des armateurs vénitiens, furent progressivement détournés de leur objectif premier, d’abord par des opérations en Illyrie (Albanie), puis contre Constantinople. Dépassés, le pape et ses légats, préférant transiger, accueillirent favorablement l’installation, en 1204, d’un « Empire latin » catholique d’Orient. Ils espéraient pouvoir encore infléchir l’action des barons avant tout avides de se tailler des principautés, reconstituer la fameuse unité des Eglises chrétiennes, et disposer d’une nouvelle base de départ pour la Terre sainte. Bien loin d’atteindre ce but, on ne fit qu’accumuler les rancœurs avec les chrétientés orientales et l’on vit, en Occident, s’essouffler l’idéal de la croisade. La leçon portant ses fruits, lorsqu’Innocent III envisagea une nouvelle croisade, il fit en sorte de contourner le monopole maritime vénitien. Sa mort interrompit les préparatifs.
A l’échec de cette croisade succéda celle contre l’hérésie cathare, plus connue sous le nom de croisade contre les Albigeois. Poursuivant l’œuvre de ses prédécesseurs, il se montra néanmoins plus pragmatique en prenant mieux en compte des réalités contemporaines. Il codifia la législation anti-hérétique et, dans cette lutte, s’appuya d’abord sur son arsenal juridique mêlé à ses conceptions.
Mais là encore, il fut dépassé par les laïcs. S’il partageait pleinement sur les purges à accomplir, il restait réticent à l’intervention des barons du Nord contre les seigneurs du Midi. En 1208, son funeste appel,
« En avant chevaliers du Christ ! … », devant une situation bloquée, déclencha, l’année suivante, les terribles persécutions contre les cathares, et la guerre sans merci contre ceux qui les protégeait, menées par Simon IV de Montfort.
L’Eglise lui doit de très nombreuses initiatives, plus ou moins heureuses, liées à des réformes internes pour moderniser les institutions ecclésiastiques.
Le point d’orgue de son pontificat de presque vingt ans, fut le concile de Latran IV (1215) qui couronnait l’aboutissement de ses efforts pour le rétablissement de l’orthodoxie catholique, et un règne de monarque à poigne, peut-être plus fécond que brillant, marqué par la dimension théologique et morale qui donna son unité.
En 1216, alors qu’il entreprenait un voyage dans le nord du pays pour rétablir la paix entre Gênes et Pise, il mourut à Pérouse victime d’une mauvaise fièvre (malaria ?) , et y fut inhumé en la cathédrale San Lorenzo. Un temps regroupés avec ceux de Martin IV et Urbain IV, ses ossement furent transférés en la chapelle Santo Stefano en 1605 ou 1615. Puis, en 1891, à la demande du pape Léon XIII, ils prirent le chemin d’une nouvelle tombe en la basilique Saint-Jean-de-Latran à Rome. Son tombeau, œuvre du sculpteur Giuseppe Luchetti (1823-1907), se trouve dans le transept gauche.