A son actif une trentaine de films parmi lesquels : La Vérité si je mens (1997), Mon père, ma mère, mes frères et mes sœurs (1999), Je préfère qu'on reste amis, (2005) ou encore Les Tuche (2011).
Présente à la télévision, elle incarna, entre autres, l’avocate Nadia Botkine (2001-2005) dans la série de France 2, Avocats et Associés.
Elle fit aussi de la mise en scène pour les spectacles de Valérie Lemercier et Charlotte de Turckheim.
Au théâtre, après plusieurs prestations remarquées, elle rencontra son plus grand succès en jouant aux côtés de Patrick Bruel dans Le Prénom, pièce portée à l’écran dans le film éponyme qui lui valut sa consécration en 2013 en recevant le César du meilleur second rôle féminin.
Moins de sept mois plus tard, elle disparaissait prématurément d’un cancer du sein.
Valérie Benguigui fut inhumée au cimetière du Montparnasse où, dorénavant, une jolie tombe de tons pastels remplace la simple dalle d'origine.