Epouse de Robert Antelme (1939), entre collaboration et résistance, elle rencontra son futur second mari, Dionys Mascolo. Parallèlement à tous ces évènements, elle publia ses premiers ouvrages, Les Impudents (1943) et La Vie tranquille (1944). La même année, Antelme fut arrêté et ne réchappa que de peu au camp de la mort. Elle entretint alors une relation ambiguë avec Charles Delval, un agent de la Gestapo qu’elle fit arrêter à la libération. Cette terrible expérience, lui inspira La Douleur, récit auquel la violence, la souffrance brutale et l’émotion conférèrent une portée universelle.
Commença ensuite une nouvelle période qui la guida vers une diversification de son œuvre :
Un Barrage contre le Pacifique (1950), ouvrage d’importance qui fut son premier porté à l’écran en 1958 ; Le Marin de Gibraltar (1952), Le Square (1955). Entre temps, divorcée d’Antelme, elle avait épousé Dionys Mascolo (1916-1997) dont elle se sépara également. Poursuivant son œuvre littéraire, elle publia Moderato Cantabile (1958).
Lancée dans le cinéma, elle signa les dialogues d'Hiroshima mon amour d'Alain Resnais. Enfin reconnue au niveau national, membre du jury Médicis, politiquement marquée à gauche, elle milita activement contre la guerre d'Algérie, dont la signature du Manifeste des 121, fut le fait le plus marquant. Auteure du Vice-Consul (1963), puis de Le Ravissement de Lol V. Stein (1964), active dans les évènements de mai 1968, elle continua aussi la diversification de ses activités théâtrales.
Passée à la réalisation cinématographique, elle tourna entre autres, Nathalie Granger ; India Song, adapté en pièce de théâtre ; La Femme du Gange et Le Camion.
Cette période prolifique se poursuivit, entre autres, par plusieurs courts-métrages, de nouvelles réalisations, et surtout la publication de L’Amant (1984) qui remporta le prix Goncourt et un succès mondial, qui fit d'elle l'une des écrivaines vivantes les plus lues. Porté à l’écran avec le sentiment qu’on lui avait volé son œuvre même si elle avait donné son accord, furieuse, elle dénonça le film et le réalisateur avec violence, en publiant au même moment L’Amant de la Chine du Nord.
En 1995, parut son ultime opus, C'est tout, et, la même année, Le Square entrait au répertoire de la Comédie-Française comme Savannah Bay en 2002.
Minée par l’alcool, elle avait suivi plusieurs cures de désintoxication mais souffrait d’emphysème pulmonaire. Elle mourut à son domicile parisien de Saint-Germain-des-Prés.
Devenue « un mythe littéraire, et même une mythologie », elle laissait la « Duras touch, une manière de faire couler le temps à l’intérieur des êtres, comme si l’effroi de vivre, la malédiction du langage, pouvaient se montrer plus à vif depuis une paisible véranda à l’heure du thé plutôt que du milieu des horreurs de l’Histoire.
Après une bénédiction en l’église Saint-Germain-des-Prés et les derniers encensements de ses fans, Marguerite Duras fut inhumée au cimetière du Montparnasse.
Avec elle, repose son dernier compagnon Yann Andréa (Yann Lemée, dit) (1952-2014). Homosexuel et son cadet de trente huit ans, il fut l’ami-frère-amant de ses dernières années. Etudiant en philosophie, il avait eu le coup de foudre pour ses œuvres, et avait débuté une relation épistolaire avait d’entamer, en 1980, une vie plus intime passionnelle, pleinement littéraire bien que conflictuelle.
Elle lui avait confié un rôle d'« exécuteur littéraire ». Auteur de Cet amour-là, livre-témoignage de sa vie avec l’écrivaine, ce succès de librairie ne fut suivi d’aucun autre.
Sur leur tombe, leurs noms de plume, leurs dates, et des crayons, beaucoup de crayons plantés dans un pot.