Sa première décision fut d’aller, en pèlerin mendiant, à Jérusalem où il passa l’année 1523 recherchant les traces de ce Jésus pour
« mieux connaître, imiter et suivre ». A son retour, alors qu’il menait ses études à Alcala, des difficultés avec l’Inquisition le poussèrent, par étape, jusqu’à Paris où il arriva en février 1528. Il y reprit ses études à la base, fut reçu bachelier en 1532 et devint « Maître ès Arts » l’année suivante.
Ignace partageait alors la chambre de deux autres étudiants : Pierre Favre et François Xavier. Tous deux avaient vingt-trois ans, Ignace trente-huit. Désigné comme le répétiteur d’Ignace, Pierre Favre partagea rapidement le désir d’Ignace : mener une vie pauvre à la suite du Christ. D’autres se joignirent au projet : un Portugais, Simon Rodriguès ; deux Espagnols, Diégo Lainez et Alphonse Salmeron, puis Nicolas Bobadilla. Six à être séduits par Ignace avec lequel, se réunissant régulièrement à la chartreuse de Vauvert, ils priaient, discutaient de la vie chrétienne, parlaient des « choses de Dieu ». Loyola proposait son expérience personnelle qu'il transcrivait dans ses Exercices spirituels.
Forts de leur expérience de Dieu, les sept amis prévoyaient un projet commun de préférence à Jérusalem : vivre dans la pauvreté au service des hommes et être prêtres.Le 15 août 1534, ils gravirent la colline de Montmartre et scellèrent leur projet par un vœu solennel dans la chapelle dite des martyrs.
En janvier 1537, le groupe, augmenté de trois Français, se retrouva à Venise pour un départ en Terre Sainte, mais rendu impossible par la guerre entre Venise et le grand Turc. Les compagnons se donnèrent le nom de « La Compagnie de Jésus » avant de se disperser et de se retrouver à Rome où ils s’offrirent au service du pape et de l’Eglise. Le 27 septembre 1540, le pape Paul III signa la bulle d’approbation de la création de la Compagnie de Jésus. Comme les autres religieux, les Jésuites professent les trois vœux de pauvreté, de chasteté et d’obéissance, mais ils prononcent également un quatrième vœu qui leur est propre, celui de l'obéissance spéciale au pape en ce qui concerne les missions.
Installé à Rome, Ignace s’attacha principalement à la rédaction des Constitutions de la Compagnie de Jésus qui, toujours remise en chantier, n’était pas achevée à sa mort.
Dans le même temps, il prêchait, confessait, créait des œuvres : maisons pour catéchumènes juifs ou mahométans, refuges pour les « femmes errantes », quêtes pour les pauvres, les prisonniers insolvables, etc. En proie à d’extrêmes fatigues et d’ intolérables souffrances, il s’éteignit à bout de force. Il fut canonisé le 12 mars 1622 .
Fondé en pleine Contre-Réforme, la Compagnie des Jésuites est l'une des plus importantes composantes de l'Eglise. Depuis sa fondation, l'ordre s'est fixé comme priorité l'instruction de la jeunesse. C'est par leur action que l'Eglise s'est rendu compte du pouvoir et de l'importance de la mission de l'éducation. Les quinze ans que dure leur formation, avec des cours de théologie, de philosophie, de sciences, etc., leur vaut une réputation d’intellectuels.
Connus en France pour leur querelle avec les jansénistes au 17e siècle, les membres de la Compagnie de Jésus furent brocardés pour leur capacité à donner des réponses retorses pour étayer leurs argumentations. Depuis cette controverse intellectuelle, le mot « jésuite » prit une connotation péjorative, synonyme d'hypocrite.
Ignace de Loyola fut inhumé en la petite église Santa Maria della Strada (Notre-Dame-de-la-Route) à Rome, concédée par Paul III, sur l'emplacement de l’actuelle église Eglise du Gesù dont les travaux commencèrent en 1568.
Interprète grandiose de la doctrine promulguée par le Concile de Trente, cette église, consacrée en 1584, est l'une des plus parfaites manifestations architecturales de la Contre-Réforme et de l’art baroque romain. Elle est le modèle pour toutes les autres églises jésuites dont elle est l’église-mère.
Les restes du saint reposent dans une urne en bronze doré sous l'autel, œuvre de l'Algarde (1595/1598-1654). Œuvre d’Andrea Pozzo (1642-1709), l’autel, bâti entre 1695 et 1700, frappe par la surabondance d'or et de matières précieuses (lapis-lazuli, albâtre, marbre, onyx, améthyste, cristal).