Sans rien retirer à l’étude extraordinaire de langue française de son prédécesseur, Louis-Nicolas Bescherelle, les travaux de Littré représentaient une tâche lexicographique colossale : 415 636 feuillets dont la rédaction dura de 1847 à 1865. Son impression, commencée en 1859, ne fut terminée qu'en 1872. Sa vie s'écoulait ainsi, consacrée au travail littéraire, jusqu'à ce que la chute de l'Empire l'amenât à prendre part à la politique sans renoncer à ses autres travaux.
Il fut élu à l'Assemblée nationale par le département de la Seine le 8 février 1871et vota constamment avec les républicains modérés. Nommé quelques mois plus tard membre du conseil général pour le canton de Saint-Denis, cette assemblée le choisit pour son vice-président.
Dans la séance du 30 décembre 1871, il fut élu membre de l'Académie française malgré l’opposition réitérée de Mgr Dupanloup qui avait déjà refusé son élection en 1863 en le dénonçant comme le chef des matérialistes français.
Il continua à rédiger des articles parmi les plus remarquables.
Bien qu’athéiste accroché à ses convictions, sur l’insistance de sa femme et de sa fille, ferventes catholiques, il accepta de se convertir peu avant sa mort grâce à l'abbé Henri Huvelin, père spirituel de Charles de Foucauld.
Après ses funérailles religieuses à Notre-Dame-des-Champs, qui soulevèrent la polémique, Emile Littré fut inhumé au cimetière du Montparnasse. Suivant sa volonté expresse, aucun discours ne fut prononcé sur sa tombe dont on notera l'austérité.