Manuel Ier le choisit comme commandant d’une flotte de trois nefs, d'une caravelle et de 160 hommes, ainsi que des lettres pour les souverains autochtones. Le 8 juillet l’aventure commençait.
Un autre rêve s’agitait dans la tête des hommes, celui de découvrir le royaume du prêtre Jean, mythique royaume chrétien qu’on ne savait où situer.
Le 24 avril 1498, après différentes escales sur la côte orientale africaine, il quitta le continent et coupa au large vers la côte de Malabar. Le 19 mai, il arrivait sur la côte du Dekkan et mouilla à Calicut. Il avait atteint son but.
Malheureusement, après un accueil enthousiaste et des espoirs d’échanges commerciaux importants, les marchands arabes du cru firent échouer l’affaire.
Il leva l'ancre le 27 août. Si le but avait été atteint, il était évident que les Européens avaient nettement sous-estimé l'organisation et l'économie de la région et semblaient bien être les derniers arrivés à Calicut. Gama fit route vers le Portugal qu'il atteignit en septembre où il fut reçu en triomphe.
Manuel Ier fit aussitôt armer une nouvelle escadre, beaucoup plus importante, qu'il confia à Pedro Alvares Cabral avec pour mission de prendre possession des terres et du monopole commercial par la force.