Sa jeunesse laissait espérer bien des naissances dont celle du fils tant attendu par Charles pour perdurer la lignée capétienne.
En 1323 ce fut une fille. Charles se remit à l’ouvrage. Marie était de nouveau enceinte. Mais, suite à un accident, elle accoucha avant terme d’un enfant mort-né. C’était un fils, Louis. Cruauté du sort d’autant plus grande que la jeune reine ne se remit pas de ses couches et mourut peu après à Issoudun. Elle n’avait pas vingt ans.
Marie de Luxembourg, éphémère reine de France, fut inhumée, avec son fils, au couvent Saint-Dominique de Montargis. Ce monastère avait été fondé en 1242 par Amicie de Monfort, fille de Simon de Montfort et d'Alix de Montmorency et veuve de Gauthier, seigneur de Châteaurenard mort en Palestine.
Marie reposait dans la chapelle, près du tombeau de la fondatrice. Le couvent fut détruit à la Révolution ainsi que les tombes de ses résidents.
Pour Charles, ce décès était une catastrophe dynastique.Il fallait y remédier au plus vite. Il était encore jeune et ignorait qu'il ne lui restait que quatre ans à vivre.