En 1750, il accompagna dans un voyage à Rome M. de Vandières, frère cadet de la marquise de Pompadour où, tout en visitant, il étudia les dômes et coupoles de la Renaissance. Son architecture reprit des principes de l'architecture gothique adaptés à un vocabulaire antique et classique comparable à celui de Claude Perrault.
En 1744, Louis XV, gravement malade à Metz, avait fait le vœu, s’il survivait, de substituer à l’église de l’abbaye Sainte-Geneviève, alors fort délabrée, une somptueuse église plus adaptée au goût du moment.
En tant qu’intendant des Bâtiments du roi, Vandières, devenu marquis de Marigny, intrigua afin que Soufflot soit préféré à Gabriel pour la réalisation de l’édifice promis par Louis XV aux génovéfains. Il le chargea du tracé des plans de l’église et de la coordination du chantier et lui confia également les plans de son hôtel particulier aujourd'hui disparu. En 1756, Soufflot fut nommé contrôleur général des Bâtiments du roi et fut anobli l’année suivante.
Les travaux de l'église de l'abbaye débutèrent en 1764 et ne furent achevés qu’en 1790 juste avant de devenir le Panthéon.
Soufflot ne vit pas terminée son œuvre principale. Il mourut en 1780, dans les bras de son ami l’abbé de l’Epée.
Germain Soufflot fut inhumé en l’église Saint-Germain-l’Auxerrois. Le 19 février 1829, ses restes furent transférés dans sa nouvelle demeure dont il avait été l’architecte. Il repose dans la crypte est (vestibule) du Panthéon sans toutefois être "panthéonisé". Il avait lui-même rédigé son épitaphe qui ne figure pas sur sa tombe:
« Pour maître dans son art, il n’eut que la nature ;
Il aima qu’au talent on joignit la droiture,
Plus d’un rival jaloux qui fut son ennemi,
S’il eût connu son cœur, eût été son ami »