Après des études de droit, il s'installa à Paris en 1924 où il suivit des cours d'anthropologie à la Sorbonne : années décisives où il découvrit la poésie surréaliste d'André Breton, la littérature d'autres écrivains, les artistes de Montparnasse, l'américanité, les textes sacrés des Mayas qu'il commença à traduire. Pendant les dix années où il résida à Paris, il s'occupa de la revue Nuevos Tiempos qu'il fonda, et publia son premier livre en 1930 : Leyendas del Guatemala (Légendes du Guatemala) qui consacra sa vocation littéraire.
Revenu au Guatemala (1933), il se lança dans la politique et fut élu député (1942). Puis, à partir de 1946, il entama une carrière de diplomate qui le mena successivement au Mexique, en Argentine, au Salvador, et en France.
En 1946, il aborda le roman avec Monsieur le Président (El señor Presidente), portrait satirique d'un dictateur sudaméricain. En 1949, parut son chef-d'œuvre Hommes de maïs (Hombres de maíz), œuvre typique du réalisme magique, dont il fut le promoteur, et dénonciation de l'exploitation colonialiste, sujet approfondi dans sa vaste trilogie romanesque: L'Ouragan (Viento fuerte, 1950) ; Le Pape vert (El Papa verde, 1954) ; Les Yeux des enterrés (Los ojos de los enterrados, 1960).
Mais, en 1954, dépossédé de de sa nationalité guatémaltèque et expulsé du pays après le coup d’état qui porta le colonel Carlos Castillo Armas au pouvoir, il s’exila en Argentine jusqu’à ce qu’un changement de gouvernement le conduise à voyager en Europe.
En 1966, suite à nouveau renversement de régime au Guatemala, il fut nommé, pour la seconde fois, ambassadeur en France pendant quatre ans, avant de s'installer à Madrid où il mourut d'une longue maladie.
L’ensemble de son œuvre fut consacré par le prix Lénine pour la paix en 1966 et par le prix Nobel de littérature en 1967. Lors de la remise de ce prix, Asturias fut loué pour «ses écrits hauts en couleur enracinés dans une identité nationale et dans les traditions des Amérindiens».
Rapatrié à Paris, Miguel Ángel Asturias fut inhumé en France, sa terre d’élection. Au cimetière du Père-Lachaise, sa tombe est ornée d’un moulage de la stèle 14 de la cité maya de Seibal (Ceibal)