A la proclamation de l’Empire, Elisa, qui ne manquait pas d’ambitions, obtint le titre de princesse héréditaire de Piombino (1805) - propriété de la France depuis quelques années- et la principauté de Lucques (1806) où elle montra à chaque fois une princesse réformatrice. San être un esprit de grande envergure, elle était une bonne tête, lucide, ferme et active ; de toute la famille, elle était celle qui, par certains côtés intellectuels, ressemblait le plus à Napoléon mais en plus modeste.
Insuffisant pour Elisa qui, à force de récriminations, se vit confier le grand duché de Toscane. Installée au palais Pitti, son époux réduit au statut de prince consort fut exclu du pouvoir. Protectrice des arts et des lettres, une nouvelle fois Elisa se révéla bonne gestionnaire, ménageant les susceptibilités, faisant publier ses ordonnances et français et en italien.
Ma sa liberté d’action dépendait du bon vouloir de Napoléon qui se permit de lui écrire : « Vous êtes sujette et, comme tous les Français, vous êtes obligée d’obéir aux ministres »… Les rapports entre le frère et la soeur devinrent de plus en plus tendus.
Le 31 janvier 1814, contrainte d’évacuer Florence, elle se replia sur Lucques qu’elle dut fuir également. Installée à Bologne par les Autrichiens puis en résidence surveillée à Brünn (actuelle Brno) en Moravie, elle fut autorisée à résider à Triste en 1816.
Elle fit l'acquisition d'une maison de campagne à Villa Vicentina près de Cervignano. Elle entreprit de financer des fouilles archéologiques dans la région. Malheureusement, en juin 1820, elle contracta une grave maladie qui la mena à la tombe.
Elisa Bonaparte fut inhumée en la basilique San-Petronio de Bologne où la rejoignit Félix Bacciochi (1762-1841).
Le monument funéraire du couple est l’œuvre Lorenzo Bartolini et de Cincinnato Baruzzi.