Il commanda ensuite le groupe d’armée de l’Est (1916) et celui du Nord (1917). En 1916, il eut la douleur de perdre son fils à Verdun.
Appelé par Clémenceau, en 1918, au commandement en chef des armées alliées sur le front de Macédoine pour prendre la suite de l'Expédition de Salonique, il obtint, après une campagne de quatorze jours, la capitulation de l’armée germano-bulgare. Cette magnifique victoire fut la seule où l’armée française ait véritablement percé et où l’ennemi ait été anéanti. Après avoir pris Sofia et Belgrade, il s’apprêtait à marcher sur Vienne. Cette action d’éclat, qui faisait pâlir la gloire des généraux du front ouest, n’a sans doute pas été reconnue à sa juste valeur. Cette avance au cœur des puissances centrales fut l’une des causes principales de l’armistice du 11 novembre, avant que l’effondrement de l’empire austro-hongrois ne gagne l’Allemagne.
Rentré en France à la fin de 1920, il fut élevé à la dignité de maréchal de France l’année suivante et siégea au Conseil supérieur de la guerre jusqu’en 1938.
Inspecteur général des troupes d’Afrique du Nord, avec une vigueur peu commune il se consacra à cette armée dont il était issu et dont la valeur fut à la base de l’autorité de la France au Maroc, en Tunisie et en Algérie.
Contraint de réduire son activité physique après un grave accident automobile en 1933, il fut élu à l’Académie française en 1934, l'année même où on le vit encourager certaines ligues d’extrême droite dont la Cagoule.
En 1940, devant l’invasion allemande, il se retira au château de Saint-Chameaux à Saint-Amancet (Tarn) où il mourut.
En attendant des jours meilleurs, le maréchal d’Espèrey fut inhumé en la chapelle des Trois Maries de la cathédrale d'Albi. En octobre 1947, lorsqu’il fut enfin possible d’organiser des obsèques dignes de son rang, il fut transféré dans une sépulture prestigieuse, le caveau des Gouverneurs de la cathédrale Saint-Louis des Invalides.