Brûlant de passer à la pratique, formé à la réalisation de deux courts métrages, il réalisa son premier long métrage en 1959, Les Quatre cents coups, inspiré de son enfance. Salué par la critique et le public, récompensé à Cannes, ce film marqua l’émergence d’un mouvement cinématographique qui bouleversait les codes du cinéma, la Nouvelle Vague.
Lancé par ce succès, il signa des œuvres au genre varié comme le polar, avec Tirez sur le pianiste (1960) ; la science-fiction, avec Fahrenheit 451 (1966) ; la fresque historique, avec L' Histoire d'Adèle H (1975) ; ou des œuvres originales avec La Nuit américaine (1973) qui fut Oscarisé ; Le Dernier métro (1980), qui remporta dix Césars, dont celui de meilleur réalisateur, etc.
S’illustrant dans des films qui connaissaient un écho populaire, sans pour autant faire de concessions artistiques, sa carrière oscilla dès lors entre échecs commerciaux et succès publics. Souvent présent là où on ne l’attendait pas, il multiplia les projets qui se suivaient mais ne se ressemblaient pas. Il se fit même acteur dans Rencontres du troisième type (1977) de Steven Spielberg.
Pour mémoire, on lui doit aussi La Mariée était en noir ( (1968), La Sirène du Mississipi (1969), L’Homme qui aimait les femmes (1977), La femme d’à côté (1980), etc. Vingt-et-un longs métrages qui continuent d’influencer des générations de cinéastes.
Ne prétendant pas faire une révolution dans le cinéma et conservant une conception classique de la manière de faire des films, il disait : « Je fais des films pour réaliser mes rêves d’adolescent, pour me faire du bien et, si possible, faire du bien aux autres. » Plutôt réussi.
Après avoir signé son dernier succès, Vivement dimanche ! (1983), atteint d’une tumeur cérébrale, opéré de façon tardive, il mourut prématurément.
Après sa crémation au cimetière du Père-Lachaise, ses cendres furent inhumées au cimetière de Montmartre le 28 octobre où sa tombe en marbre noir, souvent fleurie, se repère facilement.