Comme Jean XXII, il ne ménagea pas les franciscains spirituels et fraticelles*, contre lesquels il déchaîna les foudres des inquisiteurs. *Mouvement détaché des Franciscains, ils prônent un mépris absolu des richesses et, par l’affrontement avec les puissances temporelles, tombent peu à peu dans l'insoumission et l'hérésie.
Suite au Jubilé de 1350, qui démontra combien l’abandon de Rome avait généré d’angoisses, Innocent VI fut dans l’obligation de concentrer ses forces pour recouvrer l’autorité pontificale dans ses provinces italiennes.
En 1356, pour remercier Jean Birelle, général de l'ordre des Chartreux qui en refusant de devenir pape lui avait permis d'accéder à cette fonction, il fit édifier, à l’emplacement de son ancien palais, chartreuse dédiée à St Jean Baptiste : la chartreuse du Val-de-Bénédiction.
De son vivant, Innocent VI avait choisi ce monastère comme son lieu de repos éternel sans tenir compte des problèmes que ce choix allait générer auprès des chartreux.
En premier lieu, aucune personne extérieure au monastère n’était autorisée à y être enterrée. En second lieu, les pères et les frères chartreux, qui étaient enterrés à-même la terre avec pour seule marque une croix de bois sur un tertre qui, quand elle tombait, libérait la place pour un autre religieux, n’appréciaient guère l’idée de la présence d’une sépulture papale qui pourrait choquer par sa magnificence.
Mais, aller à l’encontre d’une volonté du chef de la chrétienté était impossible. L'ordre se contenta de marquer son désaccord en se taisant, pendant qu’Innocent VI se faisait construire la chapelle du Saint-Esprit où il fut inhumé.
Epargnée par les protestants, vendue comme bien national à la Révolution et laissée à l’abandon, Prosper Mérimée découvrit en 1834 l'état de désolation de la chartreuse et le tombeau du pape transformé en armoire au milieu de logements ! Il fit transférer celui-ci l’année suivante et les restes à la chapelle des Hospices de Villeneuve. Il fallut attendre la restauration complète de la chartreuse pour que qu’Innocent VI puisse retrouver son lieu de sépulture d’origine le 23 octobre 1960.