En 1635, Renaudot prit la rédaction du Mercure français et obtint le privilège royal lui permettant d’interdire à ses concurrents la diffusion de nouvelles. En contrepartie, il fit preuve d’une excessive loyauté à l’égard du pouvoir en ne publiant que des récits conformes aux vues de Richelieu qui, par ailleurs, participait aussi à la rédaction d’articles de façon anonyme.
Alors qu’il était au sommet de son activité et de sa célébrité, la faculté de médecine de Paris, qui ne tolérait pas sur sa place des diplômées de province, l’assigna devant la justice avec ses collaborateurs. Le motif ? Exercice illégal de la médecine, croyance en l’efficacité de remèdes chimiques et en la circulation du sang…
Sauvé une première fois par la protection de Richelieu, puis par celle de Mazarin, il suivit la Cour à Saint-Germain-en-Laye lors de la première Fronde (1648). On lui supprima sa pension de Commissaire général des pauvres, on ne lui transmettait plus les informations officielles de la France et de l'étranger.
Lors de la deuxième Fronde, il refusa la charge de Directeur des Imprimeries et resta à Paris en continuant à défendre le roi. Malgré le retour à l’ordre, la Fronde avait engendré la parution de multiples périodiques privant La Gazette de son exclusivité.
On le remercia de sa fidélité avec le poste d’« historiographe du roi » et un logement au Louvre. Frappé à plusieurs reprises d' hémiplégie, pauvre, c’est là qu’il mourut après avoir abandonné la religion protestante pour se convertir au catholicisme.
Il avait consacré sa vie à faciliter les relations humaines, à développer l’information, à répandre une nouvelle thérapeutique fondée sur la médication chimique et pourtant ses innovations ne devaient connaître un grand essor qu’en des temps où les structures sociales rendirent à la fois nécessaires et exploitables les institutions qu’il avait créées.
En 1926, un hommage lui était rendu en donnant son nom à un prix littéraire fondé par des journalistes et critiques littéraires : le très honorifique et très vendeur prix Théophraste Renaudot.
Théophraste Renaudot fut inhumé en l’église Saint-Germain-l’Auxerrois qui a miraculeusement conservé sa pierre tombale avec son épitaphe. Ses restes se trouvent peut-être dans l’ossuaire sous les combles de l’église.