Devant leur inaction, des gentilshommes ordinaires décidèrent de se regrouper pour renverser les tyrans espérant que, privé de leur influence, François II serait plus attentif à leurs revendications. La noblesse du Sud-Ouest, toujours turbulente, s'enrôla en masse dans cette opposition politique et religieuse.
La Renaudie, gentilhomme du Périgord, devenu calviniste après un exil temporaire en Suisse, se proposa pour coordonner l’action des rebelles. Sa famille et lui-même ayant été victimes des Guise, son cœur criait vengeance. L’étape finale de la conjuration devait avoir lieu au château de Noizay près d’Amboise en mars 1560 où hommes, armes et argent devaient être rassemblés pour agir.
Il s’agissait tout de même d’enlever le jeune roi !
Mais le complot fut éventé. La Cour quitta le château de Blois pour se réfugier dans celui d’Amboise mieux défendable où François II signa un édit de pacification pour calmer les esprits. Tandis que du côté comploteurs de sérieux manques de coordination se faisaient sentir, les Guise, préférant prévenir que guérir, réagirent. La désorganisation du camp adverse fut une belle opportunité. Chaque jour des groupes d'hommes venus de toutes les provinces arrivaient perdus en désordre aux abords du château. L'opération prévue le 6 mars avait été reportée au 16.
Les premières arrestations eurent lieu le 10 mars. Jusqu’au 17, à la surprise générale, les conjurés ne résistèrent pas. Aujourd’hui encore les historiens émettent toutes sortes d’hypothèses pour comprendre pourquoi.
Et puis le 17, un ultime assaut désespéré sur Amboise fut tenté en vain. L’escarmouche qui s’en suivit déclencha un typhon de représailles lors d’une véritable chasse à l’homme dans tous les environs pour capturer les suspects ayant participé à l’entreprise : conjurés, soldats, paysans. Les prisonniers furent pendus, massacrés dans les rues de la ville ou jetés attachés dans la Loire. On compta entre 1200 et 1500 morts. Les cadavres des chefs furent pendus aux balcons du château "pour l'exemple".