Menacée d’être répudiée pour stérilité après plus de dix ans de mariage, on imagine le soulagement que fut la naissance du dauphin François pour Catherine de Médicis.
La mort prématurée d’Henri II jeta son fils aîné, âgé de quinze ans et désemparé, dans les bras de sa mère. Elle-même, très affectée par ce décès, confia à François de Guise et au cardinal de Lorraine, favoris d’Henri II et oncle de la jeune reine Marie-Stuart, le jeune roi, François II.
Bien que majeur légalement, François était dépourvu d’expérience et de maturité. Doté de surcroît d’un caractère cassant, autoritaire et coléreux qu’aggravaient son état de santé et des souffrances physiques, son règne, d’à peine dix-huit mois, fut dramatique.
Confié aux Guise, le pouvoir accentua la répression contre le protestantisme. D’autre part, de nombreux gentilshommes, contestant la légitimité du duc et du cardinal, estimaient que leur rôle devaient revenir à Antoine de Bourbon et à son frère, Louis Ier de Bourbon, princes de sang et de plus acquis aux idées de la Réforme. C'est ainsi que deux rébellions souvent conjuguées, religieuse et politique, marquèrent le règne de François II.
Et puis, le roi n’était-il pas trop jeune pour réaliser les maux que créaient les Guise ?
Devant l’inaction d’Antoine de Bourbon, plusieurs gentilshommes provinciaux décidèrent dès lors de prendre les choses en main ce qui mena à la catastrophique conjuration d’Amboise en mars 1560, prémice de plus grandes horreurs encore. (► La Renaudie) Mais déjà la santé du roi déclinait.
Nostradamus l’avait prédit : le premier fils de la reine veuve mourrait « avant dix-huit ans » et ne laisserait aucun enfant. Quand le jeune roi, si fragile depuis sa naissance, tomba de nouveau en syncope le 17 novembre 1560 et que les médecins observèrent une fistule dans l’oreille gauche, on appela à son chevet Ambroise Paré. La proposition effrayante de trépanation qu’il fit fut refusée et remplacée par des invocations au Ciel, des processions, des jeûnes et prières publiques et des offrandes à Notre-Dame de Cléry. Dieu n’ayant pas répondu et la Science ayant été rejetée, François II mourut le 5 décembre, effectivement avant ses dix-huit ans (un mois avant ses dix-sept ans) à Orléans et sans enfant après de cruelles souffrances. S'étant consacré avec fougue à son devoir conjugal, cette bonne langue de Jules Michelet rapporta que « François II est mort de cette grande chamelle rousse de Marie Stuart » …
Le jour même de sa mort, on annonça l’avènement de Charles IX. Le 21, Catherine de Médicis fut déclarée gouvernante de France
L’agitation et les cabales de la cour étaient telles à l’époque que l’on en oubliât de faire des funérailles dignes de ce nom à ce malheureux gamin décédé à Orléans.
Menée par le prince de la Roche-sur-Yon, la dépouille prit le chemin de Saint-Denis le 23 décembre.
François II fut inhumé en la basilique avant que les travaux de la fameuse chapelle ou rotonde des Valois n’aient commencé. Il y fut transféré en 1571.
En 1719, la rotonde étant détruite, François II, comme ses parents et frères, fut placé dans un caveau de la basilique sans tombeau. Le 18 octobre 1783, les profanateurs l’en exhumèrent et jetèrent ses restes dans une fosse commune avant qu'il ne trouve sa tombe dans l’ossuaire de la basilique en 1817.
Après avoir envisagé Orléans, son cœur fut inhumé dans la chapelle des Orléans du couvent des Célestins à Paris. Son magnifique carditaphe, réalisé par Le Primatice, Ponce Jacquio et Jean Leroux (décoration du piédestal pour ce dernier).
A l'origine le chapiteau du sommet portait un vase de bronze contenant le coeur et un enfant tenant la couronne royale qui disparurent à la Révolution. La colonne fut déposée au Musée des monument français avant d'être placée à Saint Denis. Le projet primitif de cette sépulture fut allégé. On utilisa trois des génies funéraires exécutés pour le tombeau de François Ier . Le vase et l'enfant ne furent pas remplacés. En revanche, Le Louvre conserve un des génies funéraires destiné à l'origine à la cathédrale d’Orléans.