Désireux de s’attirer la faveur royale, il adressa à François Ier une Petite Epître pleine de calembours. Le roi, amusé, le recommanda à sa sœur, Marguerite d’Alençon, future reine de Navarre. Notre jeune poète plaida sa cause en vers si aimables qu’il devint le valet de chambre de sa protectrice. Gentil poète et galant cavalier, pendant quelques années, il écrivit des pièces de circonstance, chanta ses amours et celles des autres. Malgré deux arrestations, pour avoir mangé du lard pendant Carême (1526) et tenter d’avoir délivré un prisonnier emmené par la police (1527), son crédit à la Cour alla en grandissant jusqu’en 1534.
Cependant, les faveurs dont il bénéficiait lui attirèrent des ennemis qui, en 1532, reprirent l’accusation
« de manger du lard en carême ». Cette fois, il fallut l’intervention de Marguerite pour le tirer de cette mauvaise situation.
De là à être considéré comme hérétique, il n’y avait qu’un pas qui fut bientôt franchi à l’occasion de l’affaire des placards. Des placards contre la messe, affichés à Amboise, sur la porte de la chambre du roi, et dans d’autres villes, décidèrent François Ier à pourchasser les hérétiques, dont plusieurs furent aussitôt brûlés. Marot et son ami Jamet figuraient sur une liste de cinquante-deux suspects. Ils se réfugièrent à Nérac, auprès de Marguerite de Navarre, puis à Ferrare (1535), où Renée de France, duchesse de Ferrare, accueillait les Réformés. Les deux amis y furent admis comme secrétaires.
Peu après son arrivée, Marot écrivit une longue Epître au Roi pour se justifier. Il s’intéressa aux idées de la Réforme, mais le duc de Ferrare, hostile aux idées nouvelles et aux réfugiés, le contraignit à s’exiler à Venise (1536).
En France, les choses s’étant calmées, Marot regrettant la Cour, écrivit au dauphin et à la reine de Navarre et finit par obtenir l’autorisation de rentrer en France où il abjura le protestantisme à Lyon. Rentré en grâce, il dédia au roi une charmante Epilogue et publia une nouvelle édition de ses œuvres (1538). Surtout, il adapta en vers français les Psaumes de David, que lui traduisit un érudit d’après l’original, et publia Trente Psaumes (1541) sans opposition de la Sorbonne.
Mais la réédition de l’Enfer (1542), critique du Châtelet, réveilla l’hostilité du Parlement et la persécution des « luthéristes ». Apeuré, Marot se réfugia à Genève où, bien accueilli, il travailla sous la direction de Calvin dont pourtant la gravité lui pesait.
Si la scandaleuse légèreté de sa conduite ne l’avait pas contraint à se réfugier à Chambéry, il aurait sans doute connu une fin plus heureuse.
En vain, il chercha de nouveau à rentrer en grâce. Tentant le tout pour le tout, il passa en Italie pour rejoindre les troupes françaises dont il chanta victoire de Cérisoles (avril 1544).
Il mourut à Turin dans des circonstances inconnues. Son vieil ami Jamet, présent, prit soin de sa dépouille. Clément Marot fut inhumé en la cathédrale Saint-Jean de Turin où son épitaphe aurait été détruite par la suite sur ordre de l’archevêque de Turin et de l’Inquisition. Les cendres de celui qui fut l'un des premiers grands poètes modernes français et précurseur de la Pléiade, s’y trouvent peut-être encore.