C’est elle qui se précipita pour réconforter son frère emprisonné à Madrid et entama les négociations pour sa libération. C’est elle aussi, avec son esprit ouvert et tourné vers la méditation, qui rencontra des humanistes, accueillit un Clément Marot fugitif, entretint longtemps une relation épistolaire avec Calvin et espéra une réforme évangélique de l’Eglise. C’est elle qui écrivit avec talent de nombreux poèmes empreints de spiritualité ou des comédies bibli ques. Elle est l’auteur du fameux Heptaméron dont on ne compte plus les commentaires passés, présents et à venir.
C’est elle aussi qui, au détour des facéties de l’histoire, en épousant en secondes noces le roi de Navarre, Henri d’Albret, dont elle eut une fille, Jeanne d'Albret, devint la grand-mère du futur Henri IV.
Bien qu’arthritique et usée l’« Amie des lettres, des sciences et des arts, protectrice des persécutés, proscrits et autres victimes de la Sorbonne, du Parlement et de l’intolérance », décidât de faire le tour de ses terres du Midi.
C’est en son château d’Odos en Bigorre qu’elle décéda, après une agonie d’un catholicisme exemplaire, mais seule. Son mari arriva trop tard pour un dernier adieu. Si ces obsèques solennelles furent célébrées le 10 février 1550 dans la nécropole des rois de Navarre, c’est à Alençon que fut prononcé son éloge funèbre.
Il ne reste rien de son tombeau d'origine probablement endommagés par les protestants et par l'effondrement de la voûte du sanctuaire en 1599. Des fouilles entreprises en 1928-1929 ont permis de retrouver le caveau royal et les restes de ses occupants regroupés sous une même pierre tombale.