Serein et discret, à ses qualités d’âme correspondait un génie de l’écriture et de la traduction qui en fit l’un des auteurs essentiels de Port-Royal.
Ses talents de poète furent aussi mis à contribution, avec succès, en 1650, par la traduction des hymnes du bréviaire pour les Heures de Port-Royal, sous le pseudonyme de J. Dumont.
Avec moins de bonheur, en 1654, il publia un écrit polémique en vers burlesques contre les jésuites, les Enluminures du fameux almanach des Jésuites. Les Provinciales de Blaise Pascal le dispensèrent d'engager de nouveau sa plume dans le combat. On lui doit également, cette fois sous le pseudonyme de Sieur de Beuil, prieur de Saint Val, une traduction de L'imitation de Jésus-Christ (1662)..
Mais le chantier le plus considérable, l’ouvrage le plus connu de ce poète, exégète et écrivain spirituel, est sa traduction de la Bible, la première accessible au grand public qui ne connaissait pas le latin.
Quelques autres versions l’avaient précédée, mais ce fut la sienne qui fut la plus connue et la plus reproduite.
Reprenant la traduction de l’Ancien Testament commencée par son frère Antoine à partir de la Vulgate, il profita de son emprisonnement à la Bastille (13 mai 1666), lié aux persécutions contre Port-Royal et les jansénistes, pour terminer le travail de son aîné.
Pendant les deux siècles qui suivirent, la "Bible du Port-Royal" ou "Bible de Sacy" que médita, entre autres, Victor Hugo, fut la référence pour d’autres reprises de traduction.
A sa libération, le 14 novembre 1668, il consacra une grande partie de son temps à la révision de son travail et à la rédaction des Commentaires dont il voulait accompagner chacun des livres. A sa disparition, la suite des commentaires (il en commenta 22),fut composée par Thomas du Fossé et d'autres héritiers de Port-Royal.
Mort au château de Pomponne (Seine-et-Marne) où il s'était retiré, Isaac Le Maistre de Sacy fut inhumé dans le chœur de église abbatiale de Port-Royal-des-Champs où Antoine avait déjà sa tombe. En décembre 1711, lors des grandes exhumations de l’abbaye, avec l’autorisation de l’archevêque de Paris, ses restes furent transférés en l’église Saint-Etienne du Mont dans le caveau de la chapelle Saint-Jean-Baptiste.