Pourvu de plusieurs bénéfices, ordonné prêtre en 1618, il allait rentrer dans l’histoire sous le nom d’abbé de Saint-Cyran du nom de l'abbaye que l'évêque de Poitiers, lui donna en 1620.
La connaissance de Pierre de Bérulle, dont il fut le très actif secrétaire à partir de 1620 à la mort du cardinal en 1629, le lança dans le « parti dévot », contre Richelieu, mais lui fit connaître aussi les grandes lignes religieuses et augustiniennes de la spiritualité bérullienne. A la mort de Bérulle, il resta le champion du bérullisme mystique : sous le pseudonyme de Petrus Aurelius, en 1632, il défendit contre les religieux la dignité de l'état séculier.
Oracle des cercles dévots parisiens, il fut appelé, en 1634, à prêcher aux religieuses de Port-Royal de Paris où il exerça rapidement une profonde influence sur le couvent, surtout par l'intermédiaire de la grande réformatrice de Port-Royal, la Mère Angélique.
Devenu, directeur de conscience particulier de ces religieuses, ainsi que des «Messieurs» de Port-Royal-des-Champs, en partie sous son influence, le monastère devint le centre spirituel du jansénisme. Et pourtant, les éléments de doctrine spirituelle qui le caractérisent doivent peu de chose à l'Augustinus de Jansénius. Plus spirituel que théologien, préoccupé de la perfection du chrétien, nourri par la pensée des Pères et la grande synthèse de Bérulle, il est excessif de voir en lui le « père du jansénisme français ». Avant tout directeur, son rayonnement le montre bien, il guidait les âmes vers une vie de continuelle oraison où nul ne sait s'il est prédestiné au salut.
Homme de parti, adroit, remuant, exerçant sur ses proches un grand ascendant, regardé comme dangereux notamment par les Jésuites qu’il attaqua dans des écrits, en 1638, Richelieu, tout-puissant, réussit à le faire emprisonner à Vincennes sous prétexte d’hérésie, lors d'une grande opération qu'il mena contre les dévots hostiles à sa politique européenne.
Emprisonné sans procès ni condamnation, objet d’une détention sévère, ses tracas de santé lui firent obtenir une réclusion plus douce. Dorénavant un peu plus libre de ses mouvements, sa geôle se transforma en salon où il recevait les membres de la meilleure société tout en continuant à faire office de directeur de conscience.
A la mort de Richelieu (déc. 1642), ses partisans s’activèrent pour le faire libérer. Elargi le 6 février 1643, il reprit sa plume pour terminer un grand ouvrage de polémique antiprotestante que sa longue détention avait interrompue et qu’il ne put achever. Physiquement brisé, il mourut huit mois après sa libération.
Il fut inhumé en l'église Saint-Jacques-du-Haut-Pas. Mais, avant de le déposer dans la tombe, la profonde vénération qu’on lui vouait incita certains de ses disciples à se partager sa dépouille mortelle Le Maistre de Sacy voulut ses deux mains, le couvent de la Visitation de Poitiers hérita d’une partie de son crâne, Port-Royal-des-Champs de son cœur et Port-Royal de Paris de ses entrailles.