Très tôt orphelin, mousse à onze ans, il s’engagea dans l’armée où son expérience militaire lui permit de gravir rapidement les échelons de la carrière.
Général de division après s’être distingué à Toulon, il se vit placer sous les ordres de Bonaparte, de dix ans son cadet. Malgré la rancœur qu’il en conçut, il s’efforça de prouver ses qualités par une suite d’exploits lors de la campagne d’Italie, comme forcer le passage du Lodi (mai 1796), entrer le premier à Vérone (juin 1796), écraser les Autrichiens à Lanato (août), etc. Pour avoir pris une part importante à la victoire de Rivoli (1797) et à la Favorite deux jours plus tard, Bonaparte reconnut ses mérites en l’appelant « l’enfant chéri de la Victoire ».
Hélas, un an plus tard sa gloire se ternissait : commandant les troupes occupant les Etats pontificaux, il dut faire face à une mutinerie de ses soldats laissés sans solde et qui l’accusaient de dilapidations et prévarications. Il est vrai que durant toute sa carrière, le personnage se montra d’une exptionnelle rapacité et malhonnêteté en pratiquement à grande échelle, et ouvertement, des détournements de biens des vaincus que d’autres s’autorisaient aussi mais en moindre proportion et avec davantage de discrétion.A plusieurs reprises, ce comportement l'amena à être démis.
Triomphant à l’armée d’Helvétie, à la tête de celle d’Italie il résista durant deux mois de façon héroïque au siège de Gênes avant de capituler. Commandant à Marengo, mais démis pour pillage, député s’exprimant contre le Consulat à vie, il fit néanmoins partie de la première promotion des maréchaux en 1804.
De retour sur les champs de batailles, il conquit le royaume de Naples -sur le trône duquel il installa Joseph Bonaparte-, participa activement à la campagne de 1809 et se couvrit de gloire à Essling ce qui lui valut son titre ducal éponyme. Décidant de faire appel à ce maréchal expérimenté, Napoléon l’expédia en Espagne où ses échecs crispèrent l’Empereur qui le priva des campagnes de 1812 et de 1813 avant de lui confier le gouvernement militaire de Marseille.
Disgrâcié, rallié à Louis XVIII, ce fut en renâclant qu’il participa en Cent-Jours en acceptant de maintenir le calme dans la région de Marseille. Puis, commandant de garde nationale, il réussit une dernière fois à se rendre utile en maintenant l'ordre à Paris durant cette période troublée.
Après la seconde Restauration, à son corps défendant, il fit partie du conseil de guerre en charge de juger le maréchal Ney, conseil qui se déclara incompétent. Face aux accusations d’avoir favorisé par son inaction l'avance de Napoléon après son débarquement, le gouvernement royal, le sachant gravement malade, laissa la procédure s'enliser jusqu'à sa mort des suites de la tuberculose.
Après des obsèques religieuses en l'église Saint Thomas d'Aquin en présence de sa famille et de nombreuses personnalités (dont dix maréchaux d'Empire et près de deux-cents généraux), André Masséna fut inhumé au cimetière du Père-Lachaise où son tombeau s’orne de ses principaux lauriers et d’un médaillon en bas-relief, œuvre de François-Joseph Bosio et de Jacques.
Selon le journal Le Constitutionnel : "Paris presque entier a semblé prendre part à ce deuil. Un concours immense de citoyens de tous les âges et de toutes les conditions s'est empressé d'honorer par sa présence les funérailles du grand capitaine et cette marche funèbre a été pour lui une marche triomphale".
Son nom est inscrit sur l'arc de triomphe de l'Etoile.
Dans la même tombe, reposent son gendre, le maréchal de France Honoré Charles Reille et le fils de ce dernier, André Charles Reille.