En 1817, il travailla à sa première grande œuvre, Endymion, parue en 1818, année où son frère cadet mourut de la tuberculose dont John ressentait les premiers signes.
Pour changer d’air, il entreprit un tour d’Ecosse avec un ami. Dans ce monde si différent de l’Angleterre il composa l’un de ses chefs-d'œuvre la Ballade de Meg Merrilies.
Chantre de la nature sauvage synonyme de liberté et de pureté, ses odes, souvent regardées comme ses textes les plus achevés, revendiquent la primauté de la sensation. Comme tout poète lyrique anglais romantique, il aimait célébrer la solitude (Hymn to Solitude), la nuit, la nature immuable, le sommeil et le pays d'or à jamais perdu de la Grèce, ses dieux et ses titans ombrageux, ses amants de la Lune et ses légendes.
Alors qu’il commençait Hyperion, sa dernière grande œuvre, il rencontra Fanny Brawne dont il tomba éperdument amoureux.Ces fiançailles, de décembre 1818 jusqu'à sa mort, couvrent une partie des années les plus productives de la vie poétique de Keats.
Sa maladie s’aggravant, il se rendit en Italie à Naples puis à Rome où il rendit son dernier soupir veillé par son ami Joseph Severn.
A l'âge de vingt-cinq ans, un des poètes les plus importants de sa génération et de la littérature anglaise venait de mourir.
Pourtant, sa voix unique et singulière, dorénavant admirée presque à l'égal de Shakespeare fut longtemps méconnue de son vivant. Peut-être à cause de la réticence devant les longs poèmes épiques, et la difficulté à percevoir en notre langue son univers vibrant et le sortilège des mots sans les déflorer, il est resté en marge de nos affections.
Il fut inhumé au cimetière « non-catholique » de la ville. Sur sa stèle, outre une lyre, on grava une épitaphe dont la dernière phrase, écrite et voulue par lui, dit tout de son passage « liquide » parmi nous : « Here lies one whose name was writ in water » (littéralement : « Ici repose celui dont le nom était écrit dans l’eau »).