Déjà audacieusement avant-gardistes, ses premières compositions intégrèrent la polytonalité à partir de 1915, procédé compositionnel qui devint une des principales caractéristiques de sa musique.
Nommé ministre plénipotentiaire à Rio de Janeiro, son ami, Paul Claudel, l’employa comme secrétaire à l’ambassade de France au Brésil. Enthousiasmé par les musiques sud-américaines, il en inséra dans les ballets L’Homme et son désir (1918-1921), Le Bœuf sur le toit (1919-1920), une de ses grandes compositions de référence, et dans la suite de danses Saudades do Brasil (1920-1921).
De retour à Paris après un détour par New York, sa reconnaissance par le milieu parisien, vint de son association au Groupe des Six dont le mentor était Jean Cocteau.
Fort de sa notoriété, chef d’orchestre, critique musical, ou même conférencier, grand voyageur, il parcourut l’Europe, mais aussi les Etats-Unis où, en 1922, il découvrit les rythmes du jazz qui influencèrent profondément son ballet La Création du monde (1923).
Puis, se consacrant davantage à la composition, continuant à écrire plusieurs opéras sur des livrets de ses amis, certaines de ses œuvres connurent un succès mitigé, tel son opéra Maximilien (1932), accueilli fraîchement à l’Opéra Garnier.
Sa production resta très abondante jusqu’au début de la Deuxième Guerre mondiale où, juif et auteur d’art dégénéré, il fut forcé à l’exil. Installé en Californie, il y enseigna la composition plusieurs années avant de rentrer en France en 1947.
Professeur de composition au Conservatoire de Paris, parmi ses élèves il compta de futurs talents comme Georges Delerue. Malgré une santé de plus en plus fragile, il continua à alterner son activité de professeur entre Paris et les États-Unis où il poursuivait son enseignement dans plusieurs établissements et académies. En 1971, sa carrière fut couronnée par un fauteuil à l’Académie des Beaux-Arts.
Mort à Genève, sa dépouille mortelle fut ramenée en France et inhumée au cimetière Saint-Pierre d’Aix-en-Provence.