Cependant si son œuvre ne se divise pas, si surgissent dans ces drames les grands thèmes du désir, de la solitude des âmes desséchées par l’absence de Dieu, ou illuminés par sa présence, c’est surtout dans ses romans qu’on trouve les meilleurs regards sur l’âme humaine.
A moins de trente ans, Mauriac se plaçait parmi les meilleurs romanciers de sa génération. A partir de 1923, son œuvre développa les ambiguïtés tragiques de l’humain avec une ampleur de plus en plis envoûtante : Genitrix (1923), Thérèse Desqueyroux (1927) et sa suite Le Nœud de vipères (1932), L’Agneau (1954), Un adolescent d’autrefois (1969), etc.
On lui doit aussi plusieurs essais par lesquels il précisait comment il vivait le christianisme et le catholicisme.
Créateur de personnages pris dans les filets d’une condition contre laquelle ils se débattent, on comprend qu’il se soit engagé dans des combats politiques lorsqu’à ses yeux une certaine éthique de l’homme fut remise en cause par les totalitarismes qui méprisaient la charité et la fraternité évangéliques.
Il participa aux mouvements antifascistes avant la seconde Guerre mondiale, soutint par la plume les républicains espagnols, participa à la Résistance. Dans la clandestinité, sous le pseudonyme de Forez, il fit paraître Le Cahier noir où il exprimait son horreur du nazisme.
De même, à la Libération, il s’insurgea contre les abus de l’épuration et fit partie de ceux qui demandèrent vainement la grâce de Robert Brasillach. Il y eut d'autres cas qui lui valurent son surnom de "saint François des Assises". Dans la même veine, il lutta contre les guerres coloniales et les tortures.
Il consigna toutes prises de positions et ses réflexions d’abor dans son Journal puis dans ses célèbres Bloc-Notes qu'il donna à L’Express et au Figaro littéraire sous des titres différents. Il y faisait preuve d’un talent de polémiste, d’une ironie mordante et d’un humour cruel dont souvent ses adversaires eurent du mal à se relever.
Rallié à la Ve République, le vieux monsieur prit de la distance évoquant la nostalgie des amis disparus. Il savait que quand la copie est remise on ne peut plus y reprendre.Pour ceux qui l’aurait oublié, outre de récipiendaire de nombreux honneurs, il fut reçut à l’Académie française dès 1933 et fut lauréat du Prix Nobel de Littérature en 1952.
Mort à Paris, François Mauriac fut inhumé dans le petit cimetière de Vémars dont il avait racheté le château de La Motte (actuelle mairie) appartenant autrefois à la famille de sa femme, Jeanne Lafon et où il résidait souvent.
Avec lui reposent sa femme; sa fille, Claire Wiazemsky ; Caroline Mauriac, l’épouse de leur fils, Jean Mauriac, toujours vivant ; mais aussi sa fille Luce et son gendre le général Alain Le Ray.
La présence familiale ne s'arrête pas à ces deux personnalités: à une tombe d'intervalle sont inhumés des membres de la famille Gay-Lussac, dont Bruno Gay-Lussac.