Mariés en 1816, le couple loua une maison au bord du lac Léman où les rejoignirent Lord Byron et l’écrivain John William Polidori à qui on attribue la paternité du vampirisme. Dans leurs conversations, ils évoquaient les expériences du poète et philosophe naturaliste Erasmus Darwin (grand-père de Charles Darwin) dont on prétendait qu'il avait ranimé de la matière morte, le galvanisme (contraction d'un muscle stimulé par un courant électrique), et de la possibilité de ramener à la vie un cadavre ou une partie du corps. S’enfonçant dans cette étrange atmosphère gothique, les amis s’amusèrent à lire des histoires de fantômes allemandes, le Gespensterbuch (Fantasmagoriana), ce qui donna à Byron l'idée de proposer à chacun d'écrire sa propre histoire fantastique. Mary, imprégnée de ces lectures et d’une bonne dose d’opium, conçut alors l'idée de Frankenstein. C’était son premier roman qu’elle publia en 1818.
Entre les conséquences du passé dissolu de son mari et son exil, la mort de trois enfants, les souffrances de l’avaient pas épargnée. En 1822, la disparition dramatique de son époux s’inscrivait parmi ses douloureuses épreuves.
Ne renonçant pas pour autant à une carrière d’auteur, elle décida de vivre de sa plume. Mary rentra vivre en Angleterre avec son fils, Percy Florence.
Ecrivaine et éditrice, elle consacra une grande partie de son énergie à défendre l’œuvre de Percy Shelley et à l’éducation de Percy Florence dont elle resta très proche.
Mais alors qu’elle avait enfin atteint son but d’indépendante financière, la maladie fit son apparition. Elle décéda douze ans après les premiers symptômes de ce qui semble être une tumeur cérébrale.
Bien que prise au sérieux en tant qu’écrivain de son vivant, après sa mort on se souvint surtout d’elle comme l’épouse de Percy Shelley et comme l’auteur de Frankenstein.
Depuis le regard sur son œuvre a changé. Elle est dorénavant considérée comme une figure romantique majeure, importante tant pour son œuvre littéraire que pour sa voix politique de femme et de libérale.
Mary Shelley aurait émis sa volonté d'être inhumée au cimetière St-Peter de Bournemouth près du domicile de son fils, et que les restes de ses parents soient transférés auprès d’elle. Vrai ou faux, en 1851, Percy Florence et sa femme firent transférer les deux dépouilles. Il est vrai que le vieux cimetière de St Pancras était alors en piteux état.
Mary avait conservé le coeur de son mari qui n'avait pas brulé lors de sa crématisation. Retrouvé dans ses effets personnels, il fut inhumé dans la sépulture familiale lors des funérailles de son fils en 1889.
Le pasteur de la communauté refusa que le nom de Frankenstein soit gravé sur la pierre tombale. En 1977, les autorités religieuses confirmèrent cette décision.