Emprisonné un moment pour ses idées jacobines, libéré sur l’intervention de Napoléon, il se fit élire au Conseil des Cinq-Cents. Bien que toujours lié aux « néo-jacobins », il bascula dans le complot du 18-Brumaire et joua un rôle décisif dans le coup d’Etat.
Napoléon lui confia le ministère de l’Intérieur avant de le nommer ambassadeur à Madrid où il réussit à nouer une alliance solide entre la France et l’Espagne.
Revenu en mars 1802, il reprit sa place au Tribunat et y fit voter les deux grands projets sur le Concordat et la Légion d’honneur. Veuf depuis 1800, il se remaria en 1803 avec Alexandrine de Bleschamp, veuve d’un agent de change. Colère de Napoléon qui, ayant prévu de le marier à la reine d’Etrurie, n’admit pas ce geste d’indépendance. Lucien reprochant à son aîné son penchant pour la tyrannie, le conflit éclata au grand jour entre les deux frères. Lucien paya cher son refus de divorcer. Exilé à Rome, il ne récolta rien des honneurs et promotions du sacre impérial et sa famille fut déclarée non dynaste en France. En revanche, bien accueilli à Rome par le pape Pie VII, dont il s'était concilié l'amitié en 1801 en soutenant le Concordat, le pontife le fit prince de Canino où il se fixa.
En 1810, lorsque les troupes françaises entrèrent dans Rome, Lucien protesta vigoureusement. Mais craignant d’être arrêté sur ordre de l’Empereur, il trouva plus sage de s’embarquer pour les Etats-Unis. Malheureusement, intercepté par un navire anglais, il vécut en résidence surveillée à Thorngrove jusqu’à la fin de la guerre.
Durant les Cents-Jours , il offrit son soutien au monarque constitutionnel que prétendait devenir son frère et ce fut en vain, après Waterloo, qu’il tenta de préserver les droits du Roi de Rome. Assigné à résidence à Rome et toujours protégé par Pie VII, il finit ses jours à Viterbe, atteint lui aussi du cancer de l’estomac, comme beaucoup d’autres membres de sa famille.
Lucien Bonaparte fut inhumé dans la collégiale de sa principauté, SS. Giovanni e Andrea où il repose toujours.