Son pontificat fut à la fois celui du sac de Rome par Charles Quint, de la défaite de Pavie, qui entraîna un bouleversement néfaste des alliances, et de l’excommunication d’Henry VIII, suite à son divorce d’avec Catherine d’Aragon, prélude au schisme.
Si l’on ne peut tenir le dernier pape Médicis pour entièrement responsable des catastrophes qui s’abattirent durant son règne, il est néanmoins certain qu’il ne sut les éviter ni en tirer les leçons, en dépit d’une réelle intelligence qui, malheureusement, se perdait en faux calculs ou en sournoiseries. Sans doute déformé par une carrière d’intrigues politiques qu’une vocation ecclésiastique inexistante n’avait pas contrariée, Clément VII, naturellement pusillanime, ne parvint pas à comprendre ce que la chrétienté attendait non seulement spirituellement mais aussi dans la gestion des affaires temporelles du chef de l’Eglise.
Inactif face au protestantisme, on doit néanmoins lui reconnaître la protection qu'il assura aux juifs et sa condamnation des conversions forcées dans le Nouveau Monde. Rompant avec l'austérité de son prédécesseur Adrien VI, le pontificat de ce pape mécène vit le retour des artistes à Rome.
Clément VII mourut dans des souffrances qui tenaillaient autant sa personne physique après avoir mangé des amanites phalloïdes, que le corps mystique de l’Eglise.
Pape controversé et peu apprécié des Romains, qui ne lui pardonnaient pas l’épouvantable sac de la ville, le peuple ne le pleura guère.
D’abord inhumé dans l’antique basilique Saint-Pierre, Clément VII fut par la suite transféré dans la basilique Santa Maria sopra Minerva dont l’édifice d’origine fut construit sur un sanctuaire dédié à Minerve, d’où son nom.
Situé dans le chœur, face à celui de son cousin, le pape Léon X, son tombeau fut dessiné par l’architecte Antonio da Sangallo le Jeune (1484 – 1546).