Une fois le pouvoir accaparé, Trotski occupa, après Lénine, les fonctions les plus importantes. Commissaire du peuple aux Affaires étrangères, puis commissaire du peuple à la Guerre, il fut, à ce titre, et grâce à son charisme et à ses talents oratoires, le créateur de l’Armée rouge (28 janvier 1918). S’ouvrit alors la période du « communisme de guerre » pendant laquelle les bolcheviks mirent en place les fondements d’une dictature politique. Avec l’Armée rouge, bien qu’encore improvisée, Trotski put écraser les contre-révolutionnaires et lutter sans pitié contre les désertions.
A la mort de Lénine le pays était très affaibli. Trotski, qui figurait comme l’un des principaux prétendants à succession du « Père de la Révolution », fut alors supplanté par Staline. Au nom de l’interdiction des fractions du Parti édictée aux heures de la guerre civile, ce dernier écarta ses rivaux et fit exiler Trotski en Asie centrale après lui avoir ôté tout pouvoir et l’avoir exclu du Parti communiste. Obligé de fuir la police secrète un peu partout dans le monde, il arriva au Mexique en janvier 1937 alors qu’à Moscou les procès politiques se multipliaient.
S’opposant avec force au stalinisme, multipliant les écrits qui portaient sur la théorie de l’Etat ouvrier dégénéré et du stalinisme ou sur le fascisme comme solution politique bourgeoise à la révolution, fondateur de la IVe Internationale (1938), Trotski savait sa vie en danger et transforma sa villa de Mexico en véritable bunker.
Une première tentative d’assassinat qui vit une vingtaine de personnes envahir sa villa échoua miraculeusement. Là où un groupe avait raté, un homme seul allait y parvenir. Ramón Mercader, agent du NKVD, réussit à s’introduire dans le cercle des intimes de Trotski en devenant l’ami de la secrétaire du révolutionnaire. Léon n’aimait pas ce « journaliste » et ne le rencontra que très peu dont une fois de trop. Sous prétexte de lui faire lire un article, Mercader se présenta à la villa. Les deux hommes s’isolèrent dans le bureau de Trotski. Plongé dans sa lecture, Léon ne vit pas Mercader sortir un piolet de sous son manteau et le brandir au-dessus de sa tête. Quand il réalisa, il tenta désespérément de se défendre, mais le piolet était déjà historiquement bien enfoncé dans son crâne.
Transporté à la clinique, le temps d’un petit trait d’humour avec sa femme, Trotski perdit connaissance et ne la retrouva pas. Des milliers de personnes vinrent lui rendre un dernier hommage. Le 27 août, il fut crématisé et ses cendres données à Natalia Sedova, sa seconde épouse, qui les fit inhumer dans le jardin de la maison qu’ils occupaient depuis le 5 mai 1939. L’architecte et peintre Juan O’Gorman dessina le monument que l’on peut voir aujourd’hui. La maison fut transformée en musée en 1990.
Ses idées continuèrent à se propager et inspirent encore certains mouvements d’extrême gauche dont des membres se réunissent toujours tous les 20 août sur la tombe de son fils, Léon Sedov, pour lui rendre hommage.