Commandant de la 14e DI à Rethel pendant l'offensive allemande de mai 1940, ses unités repoussèrent l'ennemi à trois reprises et firent deux mille prisonniers. Pendant la débâcle, il continua à se battre dans plusieurs places puis se replia devant Clermont-Ferrand.
Après l’armistice, il se consacra à la formation des cadres avant de créer une nouvelle école à Salammbô en Tunisie. Rappelé en France en janvier 1942, il fut nommé commandant de la 16e division militaire à Montpellier et promu général de corps d'armée.
En novembre, à l'arrivée des forces allemandes en zone sud, il donna l'ordre à ses troupes de sortir des garnisons et de résister. Trahi et arrêté, il fut interné à Toulouse, puis au Fort Montluc à Lyon. Condamné à dix ans de prison, transféré à Riom d'où il s'évada dans la nuit du 2 au 3 septembre 1943 grâce à la résistance française, il rejoignit Londres et retrouva De Gaulle à Alger qui le promut général d'armée. Après la campagne d'Italie, il se vit confier la formation et le commandement de l'Armée B, future Première Armée Française. En six mois, il réussit l'amalgame des troupes d'Afrique du Nord avec les Forces françaises libres et les volontaires évadés de France et de l'Empire.
Ayant libéré l'Ile d'Elbe, De Lattre débarqua en Provence, le 15 août 1944 aux côtés des Alliés et fut fait Compagnon de la Libération en septembre. Commença alors la remontée de la Vallée du Rhône avec les durs combats de Chalon-sur-Saône, Beaune et Autun. Mettant au point l’offensive qui mena la 1ère Armée jusqu’au Rhin la première, la contre attaque allemande empêcha sa progression jusqu'en janvier 1945. Reprenant l’initiative, il libéra Colmar non sans avoir volontairement ralenti l’action de la 2e DB de Leclerc, libérateur de Paris et de Strasbourg, dont il il jalousait les lauriers. Passant le Rhin, pénétrant en Autriche, il poussa jusqu'à Arlberg, entamant la fameuse campagne Rhin et Danube. Le 9 mai 1945, au nom de la France, aux côtés des Alliés, il signa à Berlin l'acte de capitulation de l'Allemagne nazie.
Chef d'Etat-major général de la Défense nationale et inspecteur général de l'Armée de Terre, inspecteur général des Forces armées, il fut, auprès du maréchal Montgomery, le premier commandant supérieur des Forces terrestres de l'Europe occidentale.
Nommé haut-commissaire en Indochine et commandant en chef en Extrême-Orient en décembre 1950, il rétablit la situation au Tonkin par les victoires de Vinh-Yen et de Mao-Khé.
Quelques mois plus tard, le 30 mai 1951, son fils unique, Bernard, fut tué à Ninh-Binh à la tête d'un escadron vietnamien du 1er Chasseurs.
Après plusieurs missions à Washington, Londres et Rome, il repartit pour l’Indochine qu’il quitta en novembre 1951 pour se rendre France à l’occasion de la Conférence des Etats Associés. Mais épuisé par le surmenage dû à sa carrière que ses blessures anciennes aggravaient, très affecté par la mort de son fils et atteint d'un cancer de la hanche, il mourut peu après à Neuilly-sur-Seine des suites d’une opération.
Le 15 janvier, ses obsèques nationales furent célébrées en l'église Saint-Louis des Invalides en présence de nombreuses personnalités. Sa dépouille fut ensuite transportée sur le char « Alsace » jusqu’à l’Arc de triomphe où ses soldats défilèrent avant la foule parisienne. Le jour même, il fut élevé à la dignité de maréchal de France à titre posthume par le président Vincent Auriol qui déposa le bâton de Maréchal devant le cercueil, sur un coussin fixé à l’avant du char.