Ami de Léon Blum, il fut son ministre des Finances (juin 1936 – juin 1937) dans le cabinet du Front populaire et, come tel, amené à proposer la dévaluation du Franc (octobre 1936), instituant le « Franc flottant ». Ministre de la Justice dans le cabinet Chautemps (juin 1937- mars 1938), hostile aux accords de Munich, favorable à l'intervention en Espagne, il fut l'un des quatre-vingts parlementaires à refuser de voter les pleins pouvoirs au maréchal Pétain, le 10 juillet 1940.
Arrêté et incarcéré par le Gouvernement de Vichy en septembre, il fut libéré pour raisons de santé et placé en résidence surveillée (août 1941) d’où il conseillait les socialistes résistants.
Passé dans la clandestinité, il entra dans la Résistance et rejoignit le général de Gaulle à Londres en 1943.
De 1945 à 1946, il présida les deux Assemblées constituantes puis l’Assemblée nationale.
Elu premier président de la IVe République lors d’une brillante victoire, il afficha clairement son ambition de faire du chef de l'État un véritable arbitre entre les différentes institutions nationales. Pas si simple quand on est confronté aux incessantes crises ministérielles de la fragile IVe République. Sans doute fatigué, à la fin de son mandat, il n’en demanda pas le renouvellement.
A son élection, Auriol avait découvert un palais de l’Elysée fermé depuis 1940, démodé et au mobilier suranné. Sous son impulsion et celle de sa femme, le palais dans son entier retrouva toute sa splendeur d’antan tout en se modernisant.
Membre de droit du Conseil constitutionnel créé par la Constitution de 1958, il cessa d’y siéger en 1960 pour protester contre l'interprétation outrageusement restrictive des compétences du Conseil et du Parlement qu'avait le général de Gaulle. Il avait déjà quitté la S.F.I.O l’année précédente. Il ne revint que le 6 novembre 1962 pour voter sur la constitutionnalité de la loi référendaire modifiant le mode d'élection du président de la République.
Son Journal du septennat reste un document précieux pour l’étude de la IVe République.
Décédé à Paris, la dépouille de Vincent Auriol fut amenée à Toulouse par la caravelle présidentielle. Malgré la stricte intimité qu'il avait souhaitée, plusieurs personnalités politiques vinrent lui rendre un dernier hommage, parmi lesquels François Mitterrand dont il avait soutenu la canditature lors de l'élection présidentielle de décembre 1965, marquant ainsi son ultime acte politique. Il fut inhumé dans la partie ancienne du cimetière de Muret. Dans la même tombe, reposent sa femme, son fils et sa belle-fille, la célèbre aviatrice Jacqueline Auriol.