Elle trouva son expression accomplie dans la somme que constituent Les Hommes de bonne volonté, vingt-sept volumes publiés entre 1932 et 1946, vaste fresque dans laquelle, à travers le récit de destins croisés, il brossa un tableau de l’évolution de la société moderne entre 1908 et 1933.
Mais ce fut d’abord au théâtre qu’il acquit sa notoriété, notamment avec Knock ou le Triomphe de la médecine, créé par Louis Jouvet en 1923. Devaient suivre Amédée ou les Messieurs en rang (1923), Le Mariage de monsieur Le Trouhadec (1926), Le Déjeuner marocain (1926), Démétrios (1926), Jean le Maufranc (1926), Le Dictateur, (1926), Boën ou la Possession des biens (1930), etc. Bref, à la fin des années 1920, avec Pirandello et George Bernard Shaw, Jules Romains était l’un des trois dramaturges de son temps les plus joués dans le monde.
Engagé dans la vie politique, dans l’entre-deux-guerres il fut proche du parti radical-socialiste, et se lia avec son chef, Edouard Daladier. Ayant soutenu le Front populaire, par pacifisme, il milita pour l’amitié franco-allemande, et ce, malgré son antifascisme, après l’accession d’Hitler au pouvoir.
Exilé aux Etats-Unis et au Mexique pendant la Deuxième Guerre mondiale, de retour en France il s’apprêtait de nouveau à rejoindre le Mexique quand, en 1945, poussé par le général de Gaulle, soucieux de rénover l’Académie française, et encouragé par son ami Georges Duhamel, à l’époque secrétaire perpétuel, il posa sa candidature pour l’Académie française où il fut élu en 1946. Son orientation politique le portait désormais vers un certain conservatisme qui s’exprima dans les chroniques hebdomadaires qu’il donna à L’Aurore de 1953 à 1971 ; partisan de l’Algérie française, il mena le «cartel des non » contre De Gaulle au référendum de 1962.
Jules Romains fut inhumé au cimetière du Père-Lachaise.