En cette fin d’hiver 1792, plutôt que de fuir, Lescure préféra rester à Paris pour défendre le roi si besoin. L’occasion se présenta lors de l’attaque des Tuileries le 10 août. Sa tentative fut vaine. Réfugié dans son château de Clisson dans les Deux-Sèvres, il fut arrêté en avril 1793 mais sauvé par son cousin La Rochejaquelin venu en force le libérer.
Dès le début du soulèvement de la Vendée et, à la demande de ses paysans, il se mit à la tête de l'insurrection. Il fut de toutes les batailles : Thouars, Fontenay le Comte, Saumur, Luçon, Clisson, etc.
Après leur défaite à Nantes, durant trois jours les Vendéens se battirent contre les Républicains qu’ils mirent en déroute. Marigny décida de tuer tous les fuyards. Non sans difficultés, Lescure finit par arrêter la folie meurtrière de son cousin.
Mais, en matière militaire, une bonne stratégie prévaut sur la bonté et l’impétuosité. Or, si Lescure était doté des secondes, il était dépourvu du sens de la première. Par deux fois, à Luçon et à Clisson, ses plans se révélèrent catastrophiques et plongèrent les Vendéens dans la défaite.
Le 14 ou 15 (?) octobre, un mois après la défaite de Clisson, alors qu'il attaquait la Tremblaye au sud-ouest de Cholet, il monta sur un tertre pour observer la présence de l’ennemi et fit aux siens un signe d’avancer. C’est à ce moment qu’une balle le frappa en plein tête. Il tomba de son cheval tandis que ses hommes, lui obéissant, marchaient à l’ennemi en passant sur son corps qu’ils n’avaient pas reconnu.
Puis, le croyant mort, le même découragement envahit l’armée vendéenne.
Malgré ses souffrances, le 19 octobre, Lescure participa au conseil de guerre qui se réunit à Varades pour élire le nouveau généralissime, en remplacement de d'Elbée grièvement blessé pendant la bataille de Cholet. Lescure proposa son cousin Henri de la Rochejaquelein ; proposition qui fut adoptée.
Son agonie devait suivre celle de la « grande armée » jusqu’à Fougères. Traîné sur un matelas dans une voiture, il ne pouvait que pleurer sur son impuissance. Il apprit la mort de Marie-Antoinette sur la route. Cahoté de bourgs en villes, il souffrait cruellement et s'éteignait peu à peu. Le 4 novembre, malgré le dévouement de son épouse, qu’il avait fait appeler près de lui, la voiture qui le brinquebalait devint son cercueil entre Ernée et Fougères au lieu-dit les Besnardières. On l’embauma et un service funèbre eut lieu à Fougères.
Sans doute pour le protéger des profanations jacobines, son beau-père, le général de Donnissan, le fit inhumer dans un lieu connu de seulement trois personnes : le général Donnissan, un chirurgien et un domestique qui moururent durant cette période tourmentée sans avoir jamais révélé l’endroit. Toutes les recherches entreprises pour trouver sa tombe sont restées vaines.