Ce fut en vain qu’Henri essaya de lui faire abjurer le protestantisme. Aux menaces qu’il fit de la proscrire et de lui interdire le royaume de France, Catherine répartit fièrement: « Monsieur, quand vous me délaisseriez, Dieu ne me délaissera pas. C’est là où est mon fiancé. J’aime mieux être la plus misérable sur la terre que de Le quitter pour les hommes ».
Vieillissante et de guerre lasse Catherine accepta de convoler en 1599 dans le plus grand secret avec Henri de Lorraine, duc de Bar et fameux chef ligueur. C’était un bon choix politique, car cette union calma le jeu et fut par la suite un des éléments de l’Edit de Nantes.
Le pape Clément VIII s’étant opposé à cette union, Henri IV décida de brusquer les choses et intimida l'archevêque de Reims afin qu'il accordât une autorisation. L’archevêque céda à la pression et le mariage eut lieu Saint-Germain-en-Laye le 31 janvier 1599. La farouche parpaillot rentrait chez les papistes ! Elle partit pour la Lorraine. Mais, à l’annonce du fait, le pape excommunia le Lorrain qui avait osé s’unir à une huguenote.
Après une fausse couche, elle avait perdu tout espoir de donner un héritier à son mari qui d’ailleurs ne lui rendait que rarement visite.
Se sachant d’une santé fragile, Catherine envisageait de quitter bientôt ce monde en ne laissant que peu de regrets derrière elle.
Il est vrai que l’annonce de sa mort attrista son frère sans le bouleverser. Elle mourut à Nancy sans enfants.
Pendant sa présence en Lorraine, restée une calviniste exemplaire, elle regroupa ceux qui étaient favorables à la Réforme. Sa mort prématurée permit à son veuf d’extirper l’hérésie de son territoire.
Tandis que son cœur restait à Nancy, sa dépouille fut amenée jusque la collégiale Saint-Georges de Vendôme, nécropole des Bourbons-Vendôme où reposaient ses parents, mais aussi son frère aîné, Henri, duc de Beaumont (1551-1553), qui serait mort asphyxié parce que sa gouvernante l'aurait maintenu trop serré dans ses langes dans une pièce surchauffée.
A la suite de l'épitaphe de ses parents et de son frère, placée sur une table de bois recouverte d'un parchemin, se lisait la sienne (sic) :
Icy repose le corps de tres haulte et tres puissante princesse Madame Catherine de Bourbon soeur unique du roy Henry Quatriesme, fille de deffunct Antoine de Bourbon et de Jejanne d'Albret, roy de Navarre et duc de Vendosmoy, laquelle Catherine fust femme de tres hault et tres puissant prince Monseigneur Henry de Lorraine, duc de Bar, marquis de Pont-à-Mousson, filz aisne de Monseigneur Charles de Lorraine et de Louise de France, son espouze, fille de henry second du nom et roy de France, et de Catherine de Médicis; laquelle Catherine de Bourbon deceda à Nancy le treize febvrier 1604
Cette épitaphe semblait suivie d'un quatrain :
Je naquis à Paris, à Pau je fus régente.
Sœur unique du roy, en Lorraine contente.
Pensant avoir conceu, je mourus à Nancy :
Mon cœur y est encore et mon corps est icy
A la Révolution, sa sépulture fut violée comme celles de tous les Bourbons et de tous les autres personnages inhumés en la collégiale dont il ne reste que de modestes ruines. Toutefois, des fouilles en 1934 et 1935 ont permis de retrouver des ossements jetés pêle-mêle dans un des caveaux sans qu’on puisse les authentifier. Ils furent alors replacer dans le chœur de la collégiale et s'y trouvent encore. On peut raisonnablement penser que ceux de Catherine de Bourbon en font partie. Une nouvelle campagne de fouilles a été effectuée durant l'été 2017 dont on ne connaît pas encore les conclusions.