Mais, il fut surtout le pontife qui dut affronter dès son avènement un problème majeur en France : la crise dynastique, politique et religieuse que provoqua la succession d’Henri III par le très parpaillot Henri IV.
Protestant relaps condamné en 1585 et déclaré inapte à succéder à la couronne de France par Sixte Quint, Henri IV n’en avait pas moins été reconnu roi par une bonne partie de l’opinion catholique. Mais les Ligueurs, catholiques radicaux soutenus par le roi d’Espagne et par des papes hispanophiles, lui restait résolument hostiles et considéraient le trône comme vacant. C’est ainsi que, conscient que seule son abjuration, mettrait un terme à la division du royaume, Henri IV se fit catholique et abjura en 1593.
Parallèlement, il avait envoyé plusieurs émissaires à Clément VIII afin d’être relevé des censures fulminées contre lui par Sixte Quint. Longtemps réticent, mais craignant un schisme gallican "à la Henry VIII", le pape céda. Le 17 septembre 1595, il prononça solennellement l’absolution d’Henri IV en la basilique Saint-Pierre et reprit les relations diplomatiques interrompues avec la France depuis 1588.
Cette réconciliation eut des conséquences incalculables tant sur le plan religieux que sur le plan politique. En réintégrant Henri IV dans le giron de l’Eglise romaine et en le reconnaissant comme roi, le pape rendait possible le ralliement des Ligueurs et l’essor de la réforme tridentine (relevant du Concile de Trente) mise à mal à cause des guerres civiles. par la même occasion, Clément VIII restaurait l’indépendance du Saint-Siège tout en se posant comme arbitre de la chrétienté.
En 1601, il avait réussi à rétablir la paix entre les puissances catholiques et, jusqu’au bout de son pontificat, s’attacha avec succès à maintenir la fragile concorde entre la France et l’Espagne.
Ne pouvant empêcher la promulgation de l’Edit de Nantes (1598), il chercha à en tirer le meilleur parti en réclamant l’application des clauses qui ordonnaient le rétablissement de la religion catholique dans les régions d’où elle avait disparu.
Atteint de la goutte et cloué au lit, en dépit d’un bilan contrasté, ce défenseur intransigeant et sévère du dogme, l’une des grandes figures du catholicisme post-tridentin, mourut en laissant une réputation d'intelligence et de munificence.
D’abord inhumé en la basilique Saint-Pierre, ses restes rejoignirent la basilique Sainte-Marie-Majeure en 1646.
Son tombeau, œuvre du Bernin et de son école, se trouve dans la chapelle dans la chapelle Borghèse dite aussi Pauline en mémoire de son fondateur Paul V qui y repose également.