Après avoir débuté son pontificat par un népotisme flagrant en plaçant et titrant enfants et petits-enfants, et consolidé des liens en politique temporelle et politique spirituelle, vint rapidement le temps des réformes intérieures de l’Eglise.
Il encouragea la naissance et le développement de plusieurs ordres religieux nouveaux, telle la Compagnie de Jésus (1540) dont il fit le fer de lance pour la Contre-réforme et de sa reconquête de la discipline ecclésiastique ; renouvela de manière spectaculaire le collège des cardinaux en y appelant des hommes éminents par l'intégrité morale et la valeur humaine ; réorganisa l’Inquisition ; créa le Saint-Office ; condamna formellement l’esclavage (1537) bien avant la fameuse controverse de Valladolid ; etc.
Mais surtout, en réponse aux demandes formulées par Martin Luther dans le cadre de la réforme protestante, il convoqua, en 1542, un concile qui, à cause, notamment des conflits entre Charles Quint et François Ier, fut plusieurs fois différé. Finalement, il se tint à Trente en trois séances à partir de 1545 (1545-1549 ; 1551-1552 ; 1562-1563), et fut la réponse catholique pour se protéger de la réforme protestante, alors perçue comme une agression.
Suite à une violente altercation avec deux de ses petits-fils, son état de santé empira soudainement. Il mourut après quinze ans d’un pontificat bien rempli. En attendant la construction de son tombeau dans la nouvelle basilique Saint-Pierre toujours en chantier, il fut provisoirement inhumé dans l’ancienne.
En 1550, le cardinal Farnèse, neveu du défunt, commanda au sculpteur milanais Guglielmo Della Porta (1515-1577) un mausolée qui, bien que presque achevé en 1555, ne fut vraiment terminé qu’en 1574/ 1576. Dessiné par Michel-Ange, il constitue le modèle de tous les tombeaux monumentaux à Saint-Pierre. Situé dans l’abside, modifié par rapport au projet initial, la statue en bronze du pontife le représente assis, tête nue, donnant ses bénédictions. Dominant le tombeau, elle repose sur un soubassement en marbre en forme de sarcophage : des deux côtés du socle, deux masques, ou cartouches, sur lesquels sont assis des petits amours en bronze. Au milieu du piédestal, on lit une épitaphe indiquant simplement le nom du pape : PAOLO III FARNESIO. PONT. OPT. MAX. Au-dessus de cette inscription, deux grandes ailes déployées, et, au centre, un masque ailé où l’on a voulu voir une représentation du Temps ou de la Mort. Aux côtés du mausolée, reposant aux pieds du pape sur des draperies, deux statues allégoriques de la Prudence et de la Justice.
La Prudence, aux traits d’une noble matrone, regarde dans un miroir et tient un livre serré contre son corps.
La Justice, à la gracieuse figure d’une jeune femme, entièrement nue à l’orgine, ayant été considérée comme inconvenante fut recouverte en 1593 d’un vêtement métallique par ordre du pape Clément VIII. Elle tient d’une main une flamme et de l’autre les faisceaux consulaires.