1492. L’année des bouleversements. Ce succès tant attendu leur valut le titre de « Rois catholiques ». Enfin, ils pouvaient préparer l'expansion espagnole par le soutien apporté aux expéditions de Christophe Colomb qui, parti découvrir les Indes, « trouva » l’Amérique.
Aspect plus noir, le 31 mars de cette même année vit la promulgation du décret d’expulsion des juifs qui mettait fin à deux millénaires de leur présence en Espagne. Les intéressés avaient trois mois pour vendre leurs biens et organiser leur départ. Quant aux faux convertis (les conversos), gare à l’Inquisition. Si celle-ci existait depuis le 12ème siècle, en 1478, le pape Sixte IV avait conféré aux souverains la possibilité de nommer les inquisiteurs. Le plus célèbre d’entre eux, Torquemada, allait se montrer d’une redoutable efficacité.
Entre le flot d’expulsions musulmanes et juives et les départs volontaires de colons vers l’Amérique, si l’Espagne unifiée était devenue une grande puissance européenne et mondiale, en un siècle elle perdit près d’un million d’habitants. A long terme, malgré un siècle d’or brillant, le pays paya très cher la disparition de ses forces vives.
Isabelle, atteinte d’un cancer à l’utérus, mourut à Medina del Campo (province de Valladolid) où elle s’était retirée.
Le 18 décembre 1504, elle fut inhumée au couvent Saint François de la Alhambra dans une tombe très simple selon sa volonté.
A la mort de sa femme, dans le respect de son testament, Ferdinand devint le régent de la couronne de Castille au nom de sa fille Jeanne Ire de Castille à la santé mentale fragile. Régence qui lui fut contestée par son gendre qui disparut prématurément.
Remarié en 1505 à Germaine de Foix, il annexa en son nom le Sud de la Navarre (1512).
Ville symbole de leur Reconquête et de leur pouvoir naissant, Isabelle et Ferdinand avaient souhaité reposer à Grenade. Commencée en 1506, la chapelle royale, leur sépulture, fut achevée sous Charles Quint en 1521.
Tous deux furent inhumés dans crypte située sous le chœur. Celui-ci, fermé par une grille, renferme le somptueux mausolée du couple, œuvre de Domenico Fancelli, terminé en 1517