Libéré, pour le remercier de sa fidélité, François Ier le nomma grand veneur de France et érigea ses terres de Guise en duché-pairie faisant de lui le premier duc de Guise. Son marquisat de Mayenne fut créé en 1544. De même, le roi lui confia le gouvernement de la Champagne et de la Bourgogne.
Conseiller efficace, outre sa présence sur les champs de batailles, il effectua de nombreux voyages diplomatiques en Europe.
Tous ces privilèges lui permirent d’accumuler une immense fortune et d’asseoir une puissance, certes jalousée, mais bien montante. A son avènement, Henri II le maintint dans le Conseil des affaires privées avant de préférer se reposer sur la jeune génération, ses fils François de Guise et Charles de Lorraine.
A Joinville, en Champagne, où il résidait volontiers, il fit construire, en contrebas de son château-fort, une demeure de plaisance, le château du Grand Jardin. Protecteur des arts, autour de lui, des poètes et musiciens animaient sa petite cour. Ce fut là qu’il mourut.
Véritable acte politique, la mise en scène de ses somptueuses funérailles, qui durèrent près de deux mois, témoignait de sa réussite mais cherchait aussi à démontrer la puissance et la richesse de la dynastie des Guise sur lesquelles sa descendance, notamment son petit-fils, Henri de Guise, put appuyer ses plus folles ambitions.
Claude de Guise fut inhumé dans la collégiale Saint-Laurent du château de Joinville détruite, ainsi que la chapelle funéraire des Guise qu’elle contenait, en 1792. Après la profanation des tombes, les restes de la famille furent déposés au cimetière communal de Joinville.
En 1841, à l'initiative de Louis-Philippe Ier, et avec le concours de la ville de Joinville, une dalle en marbre noir, élément provenant de son tombeau, fut posée sur la sépulture commune où repsoent, entre autres, ceux de sa femme, Antoinette de Bourbon, et de leur fils aîné, François de Guise.
Une plaque, listant les personnes inhumées dans la fosse, posée contre la tombe, rappelle que : "Leurs restes transportés ici le 22 novembre 1792 selon le voeu du peuple ont été recouverts de ce marbre à l’initiative de Louis Philippe Ier, Roi des Français avec le concours de la ville de Joinville le 13 septembre 1841."