L'année 1754 marqua un tournant dans sa vie avec la rencontre de l’écrivain Lessing porte-drapeau de l'ébullition intellectuelle et morale qui agitait le Berlin de l'époque. Mendelssohn avait rédigé en un allemand accessible un pamphlet contre le rejet des philosophes locaux que Lessing fit publier de façon anonyme, sans avoir consulté son ami, sous le titre de Conversations philosophiques. Un an plus tard, paraissait à Dantzig une satire anonyme, « Pope (auteur Anglais), un métaphysicien », qui s'avéra être leur œuvre conjointe.
À partir de cette époque, l'aura de Mendelssohn ne cessa de grandir et s'étendre. Il devint en l'espace de trois ans
(1756–1759) le chef de file de l’importante maison d’édition de l’homme de lettres Friedrich Nicolai : Bibliothek et la Literaturbriefe. Il se permit quelques audaces en critiquant la poésie du Roi de Prusse, ce qui aurait pu mal tourner si le roi n'était pas si éclairé ou tempéré…
En 1763, son essai sur les applications des preuves mathématiques à la métaphysique, lui valut de remporter le prix offert par l'Académie de Berlin, face à de sérieux postulants dont Emmanuel Kant qui le considérait comme un grand penseur.
Grâce à un ami de Frédéric II, Mendelssohn reçut le statut de Juif protégé extraordinaire (par l'empereur, la troisième classe d'existence pour un Juif à Berlin (il était dans la sixième auparavant). Si ce changement de classe lui permettait de résider à Berlin sans être dérangé du fait de ses origines juives, il ne pouvait pas, pour autant, acheter des immeubles ou de passer ce droit à ses enfants.
Refusant de se convertir au christianisme, il reste un personnage important de la philosophie juive, du judaïsme européen, et de la philosophie du 18ème siècle. Il est reconnu pour être l'un des principaux instigateurs de la Haskalah, mouvement des Lumières propre au judaïsme, Lumières dont s’il était un fervent défenseur ne l’empêchait de mettre en garde contre ses dérives possibles : « L'abus des Lumières affaiblit le sens moral, conduit à la dureté, l'égoïsme, l'irréligion et l'anarchie. L'abus de la culture engendre l'abondance, l'hypocrisie, l'amollissement, la superstition et l'esclavage ». Il fut aussi un des fondateurs de la franc-maçonnerie.
Moses Mendelssohn fut inhumé dans le cimetière juif de Berlin-Mitte, le plus vieux cimetière juif de Berlin. Ouvert en 1627 il fut utilisé jusqu’en 1827. En 1943, afin d’effacer la mémoire du passé juif, les nazis profanèrent les tombes et retournèrent le terrain. Rendu à la communauté juive en 1948, dans les années 1970, une partie fut transformée en parc public où se trouvent dorénavant les stèles à la mémoire de Moses (en hébreu et en allemand) dont les ossements disparurent lors de la profanation. D’autres pierres tombales, parmi les plus anciennes du cimetière disparu, y sont également conservées.