Créé duc de Choiseul, il fut nommé, en pleine guerre de Sept ans, secrétaire d’Etat aux Affaires étrangères (1758), charge qu’il quitta pour la Guerre (1761-1770) et la Marine (1761-1766).
En fait, premier ministre sans en avoir le titre, pendant douze ans, Choiseul dirigea la politique de la France au point d’être regardé comme « Vice-roi » du pays.
Lorsqu’il succéda à Bernis aux Affaires étrangères, il trouva une situation extérieure désastreuse due à une guerre mal conduite. Pour préparer la revanche contre l’Angleterre qui, au traité de Paris (1763), avait ravi l’Inde et le Canada à la France, il s’appuya sur ce qu’on appela le pacte de Famille (1761) conclu avec les Bourbons d’Espagne, de Naples et de Parme.
Il réorganisa l’armée en dotant celle-ci d’une nouvelle artillerie, en luttant contre les abus de la vénalité des grades et en fondant une école militaire à La Flèche (1764).
Restaurant la marine, il créa des arsenaux à Marseille et à Lorient et accrut les unités navales.
En 1766, il procéda à la réunion de la Lorraine à la France et, en 1768, acheta la Corse à Gênes.
Favorable aux idées libérales et aux Lumières, il semble avoir été partisan d’une monarchie aristocratique à l’anglaise. Préoccupé par la modernisation de l'État et son renforcement face au pouvoir de l'Église, il lutta contre le parti « des dévots » et contribua à la suppression de la Compagnie de Jésus.
Ami des encyclopédistes, mais aussi des parlementaires, qu’il soutint en secret dans leur opposition au pouvoir royal dans l’affaire de Bretagne*, l’ensemble de son œuvre intérieure, à orientation qualifiée de libérale, le mena vers une disgrâce progressive, à laquelle travaillèrent ses opposants comme le chancelier Maupeou et Mme du Barry. * Conflit qui, de 1764 à 1771, opposa, le procureur général du parlement de Rennes au commandant en chef de la province de Bretagne par commission royale.
Exilé, en 1770, dans son domaine de Chanteloup à Amboise, il y mena grand train recevant de nombreux courtisans qui désertaient Versailles. Grand amateur d’art, entamant d’énormes travaux à Chanteloup qui resta en chantier des années, accueillant jusqu’à deux-cents personnes par jour, ses dépenses somptuaires eurent raison de la fortune provenant de sa femme. A sa mort, intervenue dans son hôtel parisien, et due à une bronchite mal soignée, il laissait un montant colossal de dettes.
Après le service à Paris, une voiture mena sa dépouille à Amboise où il fut inhumé dans le terrain qu’il avait acheté pour sa dernière demeure au lieu dit « Le Clos-du-Bœuf ». Béni en 1775, ce terrain, offert à la ville, devint cimetière. Sur son ordre formel, un cyprès, que le pépiniériste de Chanteloup devait entretenir, fut planté sur le tumulus qui lui servit de tombe avant que sa veuve ne fasse ériger un tombeau.