Après avoir servi en Allemagne et en Italie, il fut nommé gouverneur de Rome et des Etats pontificaux (1798). Contraint d’évacuer Rome, puis les états napolitains (1799), dont il était chef de l’armée, il combattit de façon acharnée les Alliés supérieurs en nombre, mit en déroute les Austro-hongrois et, malgré plusieurs blessures, opéra la jonction avec l’armée de Moreau près de Gênes.
Secondant puissamment le coup d’Etat de Bonaparte du 18-brumaire, il reçut de ce dernier, après la victoire de Marengo, le commandement de l’armée des Grisons avec laquelle il pénétra dans Tarente (janv. 1801), et enleva plusieurs positions. A son retour, chargé d’une mission comme ministre plénipotentiaire au Danemark, il y resta jusqu’en 1803.
Puis, disgracié pour avoir soutenu Moreau lors de son procès, il ne reprit du service qu’en 1809.
A la tête d’une division d’Italie, il cumula de nouveau de hauts faits d’armes avant de, malgré deux chevaux tués sous lui, de décider de la victoire à Wagram en enfonçant le centre autrichien (juil. 1809).
Fait maréchal de France sur le champ de bataille, et créé duc de Tarente l’année suivante, il prit le commandement d'un corps d'armée en Espagne puis, de façon tout aussi brillante, il participa à la campagne de Russie, et prit part aux batailles de Lützen, de Bautzen et Leipzig. Là, il traversa à la nage l'Elster, et put être présent à la bataille de Hanau (oct. 1813).
Après la bataille de France (1814), il assista à Fontainebleau à l’abdication de Napoléon qui lui avoua avoir apprécié trop tard sa loyauté.
Rallié aux Bourbons, nommé pair de France, lors des Cent-Jours, il accompagna Louis XVIII jusqu’à Menin (Belgique), revint à Paris où, refusant de se joindre à Napoléon, il préféra servir dans la garde nationale comme simple grenadier. Comblé d’honneurs par la seconde Restauration, puis affaibli par la maladie, il se retira dans son château de Courcelles-le-Roy (Loiret), acquis en 1806, où il mourut en ayant, selon la reine Hortense, conservé « son noble caractère ». Son nom est gravé sur l’arc de triomphe de l’Etoile.
Le 7 octobre 1840, Etienne MacDonald était inhumé en grande pompe au cimetière du Père-Lachaise.