Gouverneur d’Aix-en-Provence (1578), lieutenant général du Dauphiné (1589), resté fidèle à Henri III au début de la Ligue, à la mort du roi il continua son combat contre la Ligue et les protestants et, lieutenant général du Languedoc, réussit à s’allier le maréchal de Lesdiguières (1598), et ramener Lyon, Grenoble et Valence dans l’obéissance du roi (1594), puis la Provence (1596).
Pour l’ensemble de ses actions, Henri IV le fit chevalier du Saint-Esprit et l’éleva à la dignité de maréchal de France (1597). La même année, il se démit de sa charge de colonel général des Corses en faveur de son fils, Jean-Baptiste d'Ornano. Ayant obtenu la lieutenance du gouvernement de Guyenne, il se démit du Dauphiné. Elu maire de Bordeaux (1599), il fit notamment preuve d’un grand dévouement lors de la peste qui ravagea la ville en 1604.
Voulant se faire opérer de la pierre (calculs rénaux) dont il souffrait, il mourut des suites de cette intervention. Très populaire, « travailleur, appliqué, franc, noble, ferme et désintéressé », il fut unanimement regretté par les bordelais de toutes conditions.
Inhumé en grande pompe en l’église du monastère de la Merci à Bordeaux, il fut exhumé à la Révolution et transporté au couvent des Feuillants jusqu’au 28 décembre 1880, date à laquelle ces cendres prirent le chemin du dépositoire du cimetière de la Chartreuse où, en 2003, on lui érigea enfin une sépulture.
De son mausolée d’origine, il reste sa statue en marbre, œuvre de Barthélémy Tremblay, le représentant priant (orant) en tenue militaire, recouverte du manteau de l’ordre du Saint-Esprit. A ses pieds, son heaume et ses gantelets. Le prie-Dieu sculpté porte ses armes et son bâton de maréchal. L’ensemble est visible au Musée d’Aquitaine de Bordeaux.