Devenue régente à la mort d’Henri IV, elle ne sut et ne put hélas poursuivre l’œuvre de feu son époux qui léguait une France en bonne voie mais toujours les pieds englués dans un beau bourbier politique et religieux.
Entre autres, elle ne sut faire face à la lutte pour le pouvoir qui faisait rage entre les Condé et son favori Concini, maréchal d’Ancre. Ce manque de discernement allait lui coûter son propre pouvoir. L’assassinat de Concini ordonné par Louis XIII et l’exécution de sa femme la Galigaï sonnèrent le glas de la reine mère.
En pleurs et déconfite, elle prit le chemin de l’exil que lui imposait son fils enfin devenu roi. A Blois, où elle était reléguée, Marie, au lieu de s’arranger avec celui-ci, continua à intriguer. La reine mère n’aimait pas les strapontins !
Persuadée d’avoir cette fois les bonnes cartes en mains, elle décida de battre celles de Richelieu. Mais là encore, à cause de son manque de clairvoyance, non seulement elle ne fit pas un pli, mais Louis, comme à son habitude, se rangea du côté du cardinal. Louis, qui pourtant n’avait jamais souhaité la rupture avec sa mère fut contraint de s’y résoudre. Mais Marie refusant de rejoindre la nouvelle résidence qu’il lui avait assignée, se réfugia aux Pays-Bas espagnols, dans les provinces Unies, puis en Angleterre où elle retrouva sa fille, Henriette Marie. Louis XIII, implacable, fit non seulement saisir ses biens personnels, mais en déclarant coupable de crime lèse-majesté toute personne qui prendrait son parti, la condamnait définitivement.
Elle ne verra jamais son petit-fils, le futur Louis XIV né entre deux de ses refuges. Quant au roi, il ne devait revoir sa mère que pour l’enterrer.
Marie se dirigeait vers Florence et ses souvenirs d’enfance lorsque le destin décida de mettre fin à son errance. Pauvre, seule, souffrant d’un érésipèle (dermite qui se manifeste notamment par des plaques sur la face) elle expira à Cologne dans la maison natale du peintre Pierre-Paul Rubens qu’elle avait activement soutenu et qui réalisa plus d'une vingtaine de tableaux retraçant sa vie. Assistée de Fabio Chighi, nonce du pape, la reine mère expira dans des sentiments de repentance.
Cinq mois plus tard, Richelieu la suivait dans la tombe. Ce jour là le roi pleura.
Après la mort du cardinal, qu’on accusait sans raison « d’avoir laissé pourrir le corps de sa bienfaitrice dans la chambre où elle était décédée », le roi se conforma enfin au vœu de sa mère qui avait demandé à être inhumée en la basilique Saint-Denis. Il envoya un gentilhomme récupérer ses restes qui, placés sur un char funèbre, arrivèrent au bout de trente-six jours, le 8 mars 1643 à la basilique où leur furent réservés des funérailles sans grande cérémonie.
Durant la Révolution, ils en furent extraits le lundi 14 octobre 1793, jetés dans une fosse et placés en 1817 dans l'ossuaire de la basilique.
Et le coeur ? Le 29 septembre 1793, le représentant du peuple Thirion fit brûler sur un petit bûcher le coeur d'Henri IV et le sien. Un chirurgien fléchois, profitant du dispersement de la foule, recueillit les cendres qu’il plaça dans un flacon. Le 26 juin 1953, à l’occasion du quatrième centenaire de l’anniversaire d’Henri IV, le flacon fut transporté au château de Pau. Enfin, en 1814 les cendres reprirent le chemin de la chapelle du Prytanée de la Flèche où elle furent déposées dans une niche du bras nord du transept.