Après la chute de Robespierre, il entra au Comité de salut public. Lorsqu’il rencontra Bonaparte, Cambacérès fut subjugué par le jeune Corse. Elu au Conseil des Cinq-Cents, on le jugea trop modéré pour en prendre la direction. Nommé ministre de la Justice en 1798, grâce à la protection de Sieyès, il trempa dans le complot du 18 brumaire et devint deuxième consul.
A défaut de posséder un esprit brillant, le personnage avait du bon sens et un dévouement sans bornes à Bonaparte, alors Premier consul. Il présida le Sénat conservateur, organisa le Consulat à vie mais se rallia avec peu d’enthousiasme à l’idée impériale.
En compensation de la perte de sa place de second consul, il fut nommé conseiller d’Etat et et membre du Conseil privé, reçut d’énormes gratifications et fut fait duc de Parme en mars 1808. Archichancelier de l’Empire, Napoléon le consultait sur toutes les questions importantes. Il joua un rôle de modérateur même s’il l’Empereur n’écoutait pas toujours ses conseils avisés comme ceux sur son divorce d’avec Joséphine, les expéditions d’Espagne ou de Russie. Bien qu’assurant l’intérim durant les absences de Napoléon, il lui était encore subordonné se déniant tout droit à l’initiative.
Péchant par une vanité un peu naïve, il aimait exhiber ses décorations sur des tenues chamarrées qui en faisaient la fable de Paris.
Durant les Cent-Jours, il refusa d’exercer ses fonctions mais fut malgré tout banni par Louis XVIII. Il revint en France après deux ans d’exil à Bruxelles. Ayant perdu son titre de duc de Parme, il prit celui de duc de Cambacérès, titre qui fut confirmé à sa famille en 1857 sous le Second Empire. Il était aussi franc-maçon.
Ne jouant plus aucun rôle politique, il trouva refuge dans la piété jusqu'à la fin de ses jours.
Cambacérès fut inhumé au cimetière du Père-Lachaise.