Henri la trouva à son goût, suffisamment pour la choisir lorsque le choix d’une épouse s’imposa. Bien que favorisant le parti catholique mené par es Guise et rendant la paix plus difficile, Catherine de Médicis accepta cette union. Le mariage eut lieu le 15 février 1575, deux jours après le sacre d’Henri III à Reims.
Le couple royal fit son entrée dans Paris le 27 et s’installa au Louvre.
Très vite Louise perçut les limites de son rôle dans cette famille dominée par la reine mère où passions et violences s’affrontaient en toute liberté.
Douce, pieuse et amoureuse, elle fut la compagne et le soutien sans failles d’un époux qui se débattait dans d’innombrables difficultés. Et pourtant, Louise souffrait des conflits qui opposaient sa famille à son mari durant cette période des guerres de religion.
Si son influence politique fut modeste, elle fut occasionnellement efficace. Pendant près de quinze ans, les évènements ne laissèrent aucun répit aux souverains qui trouvèrent un réel renfort auprès de Catherine de Médicis. Henri n'était-pas son fils préféré ?
Malgré la réputation d’homosexualité du roi et ses infidélités sous l’influence de ses archimignons, Henri aimait sa femme avec tendresse.
Mais le drame du couple restait la course au dauphin. Contrairement à ce qui est souvent dit, Louise n’était pas stérile puisqu’en 1575, elle était enceinte. Mais « une malheureuse médecine » l’avait accidentellement fait avorter de l’enfant. Par la suite, en dépit de multiples pèlerinages et de cures, plus aucune maternité ne fut possible pour envisager un héritier.
A partir de 1586, la santé de Louise se dégrada. En 1589, Henri mourait sous le poignard de Jacques Clément.
Veuve inconsolable, ne pouvant malgré son combat obtenir justice contre les assassins de son époux, elle prit le deuil en blanc selon l’étiquette royale qu’elle garda jusqu’à la fin de sa vie, d’où son surnom de « Reine ou Dame blanche ». Ombre et fantomatique au château de Chenonceau, elle y résida dans une chambre tendue de noir.
Chenonceau étant criblé de dettes, elle se retira ensuite sur ses terres de Moulins où elle vécut une dizaine d’année dans la prière et le recueillement. Elle mourut victime d'un refroidissement au château de Moulins.
Louise, ne souhaitant pas reposer à Saint-Denis, avait légué par testament à son frère, le duc de Mercœur, une somme pour fonder un couvent de Capucines à Bourges. Celui-ci étant mort prématurément, ce fut sa veuve, la duchesse de Mercœur, qui se chargea de l’exécution du testament non pas à Bourges mais à Paris rue Saint-Honoré où elle fit transporter les restes de Louise en 1606.
En 1688, son cercueil fut encore déménagé pour rejoindre le nouveau couvent des Capucines de la place Vendôme avant de sombrer dans l’oubli.
Point de superbe mausolée. La tombe plate de marbre noir, située sous le chœur dans le caveau des religieuses, était aussi simple que l’épitaphe :
« Ci-Gît Louise de Lorraine reine de France et de Pologne, qui décéda à Moulins, 1601, et laissa vingt mille écus pour la construction de ce couvent, que Marie de Muxembourg duchesse de Mercoeur, sa belle-sœur, a fait bâtir, l’an 1605. Priez pour elle. »