Richelieu, séduit, lui accorda une pension très confortable. Reçu au salon littéraire de l’Hôtel de Rambouillet, après s’être essayé à d’autres tragédies, il abandonna le genre pour adopter celui qui allait faire son succès: la poésie légère qu’il adapta au gré des modes.
Poète fécond et doué, modèle du style précieux, diseur de bons mots, à la fois familier et arrogant, il était réputé pour ses impertinences et pour ses épigrammes, qui lui valurent beaucoup de succès, mais également quelques bastonnades.
Il sut plaire à Gaston d’Orléans, qui lui donna un appartement aux Tuileries, à Anne d’Autriche et à Mazarin qui dota ce grand amateur de cabarets libertins, ce séducteur galant, ce trousseur de filles d’honneur de la reine, de nombreux et riches bénéfices…ecclésiastiques.
Roulant carrosse, en 1648/1649, il déclencha la fameuse querelle des jobelins et des uranistes qui opposa les partisans de son Sonnet de Job à ceux du Sonnet d’Uranie de Vincent Voiture, prémice à de la célèbre querelle des Anciens et des Modernes durant laquelle il se rangea du côté de Charles Perrault. Ce qui, de nos jours, peut paraître désuet ne l’était pas car, en divisant la République des Lettres, on assistait aussi à des clivages politiques au début de la Fronde.
Organisateur des ballets de Louis XIV, on lui doit de nombreux vers de ballets qu’accompagnait la musique de Lully. Avec Molière, il participa ainsi aux Plaisirs de l’Ile enchantée (1664).
Elu à l’Académie française en 1674, il se consacra à l’élaboration du Dictionnaire et se querella avec Furetière. Il lutta contre l’élection de Boileau mais soutint celle de son ami La Fontaine.
Poète courtisan, il répondit à la commande du roi qui souhaitait, pour l’instruction du Dauphin, des Métamorphoses d’Ovide en rondeaux (1676), oeuvre qui se révéla être son premier échec littéraire et que ne firent oubliées ses Fables d’Esope en quatrains (1678).
Son temps était révolu. Vieilli, il se retira dans sa maison de Gentilly où il mourut de la gravelle. Isaac Benserade fut inhumé en l’église Saint-Eustache, dernière demeure de plusieurs académiciens. Il ne reste aucune trace de sa tombe.