Son premier mariage fut aussi l’occasion d’une belle cabale enjuponnée.
Personne ne voulait de la jeune Marie de Bourbon-Montpensier, à commencer par la reine, Anne d’Autriche qui, incapable de procréer un fils, voyait pointer en cette union le spectre de la concurrence ; en cela elle était soutenue, entre autres, par son amie la terrible duchesse de Chevreuse qui sut rallier quelques Grands à leur cause. Comme Gaston se refusait lui aussi à cet engagement, la coalition contre ce mariage prit des proportions invraisemblables qui se terminèrent par la « conspiration de Chalais », la mort de Chalais, de nombreuses arrestations et par… le consentement de Gaston ! Tout cela pour une épouse qui mourut un an plus tard en laissant à son veuf le titre et l’apanage de duc d’Orléans et une fille, la future Grande Mademoiselle.
C’est en se réfugiant en Lorraine qu’il trouva sa seconde épouse, Marguerite de Lorraine, avec laquelle il convola secrètement. Ne désarmant pas, toujours chef actif de la Fronde, Mazarin fit exiler ce trublion dans son château de Blois (1652) où il mourut.
Malgré tout, bénéficiant du privilège de prince de sang, il lui fut accordé d’être inhumé en la basilique Saint-Denis.
Durant la Révolution, sa sépulture fut profanée et ses restes jetés dans une fosse avant de trouver place dans l’ossuaire de la basilique en 1817.
Son cœur fut inhumé l’église des Jésuites de Blois (actuelle église Saint-Vincent) dont la lente construction fut achevée grâce à ses dons. En 1793, l’urne fut brisée et le cœur de son bienfaiteur jeté. Dévastée pendant la Révolution, l’église fut rendue au culte en 1828 et restaurée par Jules de la Morandière à partir de 1847.